p53自1979年被發現以來，一直被認為是一種致癌基因，直到1989年，經過科學界多次的辯證，人們才明瞭p53在抑制癌症的機制中扮著重要的角色，包括穩定基因體、促使細胞凋亡及抑制血管新生，《p53：破解癌症密碼的基因》一書中記錄著這段科學史上峰迴路轉的故事。

文/楊傑名

癌症，簡單來講就是異常細胞不正常地增生，進而侵犯周遭正常組織，甚至經由血液循環或淋巴系統轉移到身體其他部位。根據美國國家癌症研究學院統計，目前已知的癌症已超過100種。

造成癌症的外在因素不計其數，包括吸菸、不當飲食習慣、缺乏運動、病毒感染、暴露於輻射等，但這些致癌因子經過與身體一連串的互動之後，最終都是透過改變細胞中遺傳物質的運作來產生癌細胞。

P53 –最廣為人知的抑癌基因

目前已知與癌症形成相關的基因分成兩類：致癌基因(oncogene)與抑癌基因(tumor suppressor gene)，其中致癌基因的活化與血液相關癌症關係較為密切，如血癌、淋巴癌等；而肺癌、肝癌、乳癌、大腸直腸癌、膀胱癌等，則與抑癌基因的失能有關。

此外還有許多癌症是同時由數種致癌基因的活化與抑癌基因的失能所累積造成。

其中，p53是一種最廣為人所知的抑癌基因。

以美國國家生物科技資訊中心(NCBI)的PubMed網站搜尋與p53相關的論文，過去5年來，每年有將近5,000篇論文在探討它，累積至今已有超過8萬篇相關論文。

科學家形容：「幾乎所有調控癌細胞生長的蛋白質都與p53有關，這也是為什麼p53在每一種癌症裡幾乎都可以參上一腳。」

而p53基因轉譯出來的p53蛋白(因其電泳分子量為53kDa而得名，見圖三)具有3層重要的防禦機制來避免癌症惡化，包括穩定基因體(genetic stability)、促使細胞凋亡(apoptosis)及抑制血管新生(angiogenesis)。

當細胞DNA受損時，p53會先讓細胞停止生長，並且調控其他蛋白進行DNA的修補；然而，當DNA受損的程度已經超過細胞的修補能力時，p53則會啟動另一項機制促使該細胞走向死亡；最後一道防線則是能抑制腫瘤周圍的血管增生，切斷癌細胞的養份供給(見圖一、圖二)。

被錯怪10年  p53初登場時是壞人!?

今年6月2日由商周出版的《p53：破解癌症密碼的基因》一書中，來自蘇格蘭的科學記者Sue Armstrong，用生動且幽默的筆觸帶領讀者了解科學史上發現p53的故事，讓非專業領域的人也能輕鬆領會研究生命科學之美。

其實，p53早在1979年就被發現，是最早被認為與癌症相關的基因之一，不過正如同科學突破總是來自於意外，p53最初是科學家在研究致癌的猿猴病毒SV40 (simian vacuolating virus 40)時所意外發現的產物。

當年找到p53最著名的兩項研究分別是由David Lane與Arnie Levine發表於《Nature》及《Science》兩大期刊，他們在對SV40的大T抗原(large T antigen)進行免疫沉澱時，發現了一個分子量為53kDa的未知蛋白也一起被沉澱下來。

這樣的結果代表p53可能扮演以下兩種角色之一：SV40的共犯或幫兇，代表p53也是一種致癌基因；亦或者，p53是打擊SV40的英雄，如此p53就可能是一種抑癌基因。

如此二分法的抉擇，當時的科學家卻出乎意料地一面倒將p53當作致癌基因，原因在於：一、唯有癌細胞才具有p53蛋白；二、將癌細胞p53基因移除，癌細胞則停止生長；三、將p53基因加入正常細胞內，會使正常細胞癌變。

相反地，由於正常細胞內找不到p53蛋白，支持p53為抑癌基因的假說需要一套非常完善且複雜的論證，才能解釋當時科學界普遍看到的現象，這在當時以發表論文至上的年代，幾乎沒有科學家願意幫p53平反。

就這樣，p53以「壞人」的姿態存在於科學史中將近10年。

成為英雄  科學還p53清白

直到1989年，p53的研究才開始出現轉折。

來自霍華德休斯醫學研究所(Howard Hughes Medical Institute)的Bert Vogelstein與其團隊發現，在一種第17號染色體短臂(p arm)發生部分缺失的腫瘤組織當中，p53基因發生了突變，而當研究人員檢視該患者的正常組織時，卻沒有發現p53突變。

1990年，兩位科學家在對一種罕見的自體顯性遺傳疾病Li-Fraumeni syndrome進行研究時，發現這類患者均攜帶有遺傳性的p53突變，導致患者有極高機率罹患各類癌症。

1991年，在一項活化p53表現的研究中，科學家發現野生型p53會導致細胞週期的停滯。隨後還有一些研究證實，野生型p53會導致細胞凋亡，科學家推論p53能透過調控細胞增長與細胞凋亡來抑制癌症。

1992年，一項研究再度證明移除p53的基因改造小鼠更傾向於發生癌症。在隨後的研究中，科學家證明了相對於其他基因，p53在人類腫瘤中突變頻率非常高，目前為止已知的p53突變已超過2萬5千種，其中約有75％是錯義突變(missense mutations)。

書中指出「原來，過去會導致細胞癌變的p53其實都是突變型，而真正野生型的p53則是一種癌症抑制因子。」

科學家們直到p53被發現後的10年才恍然大悟，p53其實是個「好人」。

癌症為何罕見？p53化身基因體守護者

如果把一個細胞發生癌變的要素簡化為基因突變，如此一來，細胞在每次分裂的過程中都有發生癌變的機會，並且可以合理推論一個生命個體擁有的細胞數量越多，患得癌症的機率也越高。

例如鯨魚與大象應該比人類與老鼠更容易罹患癌症，相對壽命也會比較短，但事實上並不是如此。

1977年，英國牛津大學流行病學家Richard Peto提出的佩托悖論(Peto's Paradox)正是在試圖解釋這個現象，他認為人類比老鼠多了將近1,000倍的細胞，理論上相對有100萬倍以上的風險會得到癌症，但事實上人類的平均壽命卻比老鼠還長30倍以上。

後續有一些研究指出，小型動物因代謝速率較快，容易產生更多致癌的自由基，而另一些研究則是認為在演化的過程中，大型動物獲得了更多抑癌基因，以增加細胞穩定性。

去年10月8日，美國猶他大學的兒科腫瘤專家Joshua Schiffman在美國醫學會雜誌(The Journal of the American Medical Association, JAMA)發表一項研究，根據過去14年來在動物園記錄36種哺乳類動物癌症發病的情形，結果顯示動物發生癌變的機率與體型並沒有關係。

關鍵就在於p53基因。若比較人類與大象死於癌症的機率，人類約為11-25％，而大象則只有4.8％，研究人員指出，人類只有一對p53，而大象的p53則最少有20組。

研究人員將人類與大象的血液細胞暴露於輻射之下，發現人類的細胞死亡率為7.2％，而大象的細胞死亡率卻高達14.6％，顯示大象的抑癌基因p53啟動了更多的自我保護機制，讓癌變細胞凋亡來避免正常細胞遭受迫害。因此p53又被稱為是基因體的守護者(guardian of genome)。

到目前為止，科學界對p53的研究仍如火如荼地進行，未來p53或許不僅是人體防禦機制，而是我們在對抗癌細胞時得以運用的援兵，甚至未來科學家或許還能在自然界中(例如裸鼴鼠和北極露脊鯨)發現更多的如p53的抑癌機制。

書名           p53：破解癌症密碼的基因
作者           蘇．阿姆斯壯 (Sue Armstrong)
譯者           方淑惠、蕭秀珊
出版社       商周出版
出版日期    2016年6月2日
語言           繁體中文 
定價           360元
頁數           336頁
ISBN          978-986-477-018-2

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 35