2023年12月22日，臺灣百濟神州(BeiGene)與工業研究院生醫與醫材研究所(簡稱工研院生醫所)共同主辦、美商思拓凡(Cytiva)協辦「2023抗癌解藥新趨勢—異體CAR-T治療技術應用與發展研討會」，會中除了介紹BeiGene在異體CAR-T開發的觀察與經驗，也邀請到多位專家各自從臨床、法規、設備等面向，分析臺灣發展CAR-T療法的前景與挑戰。

撰文/吳培安、巫芝岳   圖/ BeiGene提供

在開場致詞中，工研院生醫所副所長呂瑞梅表示，近年再生醫學、免疫細胞療法等獲得高度重視，但要在臺灣發展這些新興療法，需要的不僅是早期開發，更需要建立臨床、製造等面向的法規。

呂瑞梅指出，如何將臺灣的新興療法產品推上國際舞台也相當重要，但這不只是需要委託開發製造服務(CDMO)產業的支援，還要讓藥品化學製造與管制(CMC)等符合國際規範。

工研院生醫所副所長呂瑞梅表示，臺灣發展新興療法，需要的不僅是早期開發，更需要建立臨床、製造等面向的法規。

黃士銘»    BeiGene異體細胞  迭代策略攻CAR-T 全球細胞治療研發中心在臺灣

BeiGene副總裁暨全球細胞治療研發中心負責人黃士銘首先於其演講中表示，細胞治療已經被證明它在腫瘤學上的效果，甚至為患者帶來治癒的希望，然而目前仍有許多尚待克服的挑戰，其中最重大的兩個，是如何讓患者付得起(Affordability)、用得到(Accessibility)。

 為此，BeiGene以異體細胞為起點，採取迭代策略(Iterative Strategy)，增加腫瘤適應症開發的成功率，同時也探索各種改良細胞治療的可能性。黃士銘表示，BeiGene為了在短時間內搶進CAR-T領域的領導梯隊，將發展策略鎖定在強化效應細胞(Effector Cell)的基因工程。

其藉由假說驅動(Hypothesis-Driven)及無偏差篩選等策略，辨識出具改良潛力的候選基因，以加強效應細胞的效力、細胞壽命及持續性、免受腫瘤微環境影響的表現。黃士銘表示，BeiGene已經在最小化宿主排斥等，完成了細胞壽命及持續性的概念驗證。

此外，BeiGene除了應用CAR-T細胞在血液腫瘤治療外，在實體癌方面，也有突破腫瘤阻擋免疫細胞、促進細胞歸巢(Homing)等目標的研究正在進行中，並嘗試尋找CAR-T以外的細胞療法，例如T細胞受體T細胞(TCR-T)。黃士銘表示，為了達成這些目標，BeiGene除了會充實內在量能，也會與外部合作夥伴進行全球研究。

而最重要的人才部分，近年BeiGene也在臺北內湖建立了全球首個細胞治療研發中心，其目標就是希望帶給全球付得起、用得到的創新細胞療法。為此，他也致力於為科研人員提供良好工作環境，並親自帶領團隊，投入團隊的建立及營造。

BeiGene副總裁暨全球細胞治療研發中心負責人黃士銘表示，CAR-T細胞治療目前最重大的挑戰，是如何讓患者付得起、用得到。 

張德寬»    異體CAR-T成功兩大決勝點：減少免疫排斥  延長細胞存活期

BeiGene細胞治療研發中心資深總監張德寬，則分享異體CAR-T細胞從臨床前到臨床的開發經驗。

張德寬指出，現在已經有6款美國食品藥物管理局(FDA)批准的自體CAR-T療法，2022年CAR-T產品的銷售額已達到66.9億美元；在未來，CAR-T除了有年均複合成長率(CAGR)高達19.9%的可期商機，許多產品也逐漸從後線邁向前線、甚至以第一線治療為目標，讓更多的患者得以使用。

然而，受限於現今技術，自體細胞還難以大規模、快速生產，患者需要等待長達數週的細胞製程完成才能輸注，再加上治療費用高昂，且仍有將近6成的患者在CAR-T治療後再次復發，因此CAR-T在患者族群的可及性依然受限。張德寬甚至指出，將近20~30%的血液腫瘤患者在死前都沒有機會接受CAR-T治療。

因此，異體CAR-T細胞被寄予重望。張德寬分享，各國已有先行投入異體CAR-T療法的業者公布早期臨床試驗，結果雖然證實CAR-T細胞的持續性與療效的持久度與治癒呈正相關，但目前異體CAR-T細胞能在患者體內存在的時間依然太短。張德寬表示，這意味著改善患者的免疫排斥，或是改善CAR-T細胞本身的持久性(例如基因編輯)，將是打造成功異體CAR-T療法的關鍵。

張德寬也表示，CAR-T的臨床前開發費用就高達5億美元，臨床開發也要25億美元，且無論早期或晚期階段，失敗的風險都極高，顯示CAR-T開發必須全力以赴。對此BeiGene採取的策略，是臨床前/臨床開發的研發，與生產製造的研發同步進行。

他也分享，無論開發商是用病毒載體或非病毒途徑改造T細胞，FDA對CAR-T細胞基因體完整性(Genome Integrity)的要求越來越嚴謹。開發商在與法規監管單位溝通時，必須在CMC和品質方面多加留心。

細胞治療研發中心資深總監張德寬認為，改善患者的免疫排斥，或是改善CAR-T細胞本身的持久性，將是打造成功異體CAR-T療法的關鍵。

柯博升»    CAR-T治療須多專科團隊照護、慎選病人 

中華民國血液病學會理事長、臺大癌醫血液腫瘤部主任暨台成細胞治療中心主任柯博升，介紹了臺灣執行自體CAR-T臨床試驗的狀況。

目前在臺灣已知接受諾華(Novartis) CAR-T療法Kymriah的病人，包括臨床試驗、上市後藥物使用、恩慈療法三種途徑在內，共有38人。

臺大醫院截至今年8月共有7例患者使用，5例為急性淋巴性白血病(ALL)患者、2例為瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者，但接受一次療法後，僅有3例ALL患者對治療反應。

柯博升表示，南韓、日本剛引進CAR-T時，也觀察到這樣的低反應率的情況，南韓在Kymriah上市1年後，反應率甚至只有20%，這是由於臨床端希望盡速讓病人接受新療法，因此導致許多狀況已太差、不合適的患者，也接受了Kymriah治療。

柯博升表示，為了審慎預估病人接受CAR-T後的效果，也因為自體CAR-T的生產產能有限，須留給最需要的病人使用，國外也已制定出一套的評估標準來挑選病人。他也強調，CAR-T療法不是製造完就結束，包括製造前的細胞取得、回輸細胞給病人及後續的照護在內，醫院都需要由一組多專科的團隊來執行。

此外，他也力倡建制良好的「登錄系統」來追蹤、探討接受治療者的情況，以及應與國內外專家持續分享並研討案例。

柯博升也介紹，台成幹細胞治療中心在和睿田生技合作下，於臺大癌醫目前共執行了9例CAR-T療法，所有患者先前都接受過三線以上治療，並在接受CAR-T後的1個月皆產生反應。

中華民國血液病學會理事長、臺大癌醫血液腫瘤部主任暨台成細胞治療中心主任柯博升，介紹了臺灣執行自體CAR-T臨床試驗的狀況。

沈欣欣»    「法律寬鬆能否促進產業發展」仍待議 

工研院生醫所副所長沈欣欣，則整理了目前全球和臺灣的細胞治療法規發展。她表示，目前美國、歐洲等國家的細胞療法管理，主要是在藥品的管理架構下進行，例如美國的「人體細胞、組織及基於細胞或組織的產品」(HCT/Ps)、歐洲的「新興醫療產品」(ATMP)相關規範等；相對開放的日本，則以《再生醫療促進法》管理，讓產品在不需完成三期試驗的情況下，就能提前進入醫療使用。

而臺灣目前訂定中的「再生醫療雙法」，是參考日本的雙軌雙法管理方式；《特管辦法》則可稱是是目前全球最「積極」(aggressive)的，因為衛福部醫事司在生產規範上是以《人體細胞組織優良操作規範》(GTP)管制，而非層級更高的《良好生產作業規範》(GMP)。

然而，沈欣欣表示，日本近年也已開始思考「法律的嚴謹或寬鬆，是否會影響產業發展？」的問題。她指出，美國在嚴謹的生物製劑法規上，都已經讓近30家公司的細胞與基因治療產品獲得核可，我們也可再次思考法律嚴謹或寬鬆是否會影響產業發展。

沈欣欣也以航太產業和汽車電動車產業為例，強調任何與人類生命安全相關的產業，都須特別嚴謹以待。

工研院生醫所副所長沈欣欣強調，任何與人類生命安全相關的產業，都須特別嚴謹以待。

李明明»    細胞治療開發/生產設施、製造基地 Cytiva全方位服務到位

Cytiva全球項目合作負責人李明明，則從細胞治療的服務、合作面向進行分享。他表示，在細胞治療領域中，如何加速產品的研發、製造到用到病人身上的過程(Speed to Milestone)是一大挑戰，而法規監管的複雜度高，以及如何降低成本、將產品規模擴及到能讓更多病人使用等，也都是待解的問題。

李明明表示，目前全球已批准的7項CAR-T療法中，有6項都涵括使用Cytiva的解決方案；Cytiva的產品線涵括整個Car-T製造流程的早期開發、細胞分離、基因轉移(Transfer)、細胞增殖、冷凍保存(Cryopreservation)、重新配方(Reformulation)等過程。例如可防止污染的乾式運送保存系統、幫助增加基因轉導(Transduction)效率的軟體、可滿足不同細胞量和CMC申報時的細胞培養袋等。

除了CAR-T細胞外，Cytiva在自然殺手(NK)細胞、γδT細胞、Treg細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)等免疫細胞，也個別有成熟的生產技術或已進行探索性試驗。

李明明表示，Cytiva在與Pall業務整合後，全球共有16,000名員工、36個生產基地、23個研發創新中心；FlexFactory平台、Fast Trak服務、KUBio也是他們在生產端所提供的服務，除了更彈性化的工廠建置外，也包括協助生產設計的顧問服務、客製化課程等服務，以及能優化生產、細胞培養的軟體服務等，希望藉此提供全球細胞療法開發與製造團隊更多助力。

Cytiva全球項目合作負責人李明明表示，目前全球已批准的7項CAR-T療法中，有6項都涵括使用Cytiva的解決方案。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 113