8月18日，中國國務院一紙國發 [2015] 44號文－《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》出台，揭示中國藥品審批向歐美超趕的決心。

從中國監管體制上，這是一場動筋傷骨的大改革； 從市場產業發展上，這是一顆將引爆的深水炸彈。

新政策目的要讓創新研發在中國拔地而起，全球創新藥迎來多重便利。 新制度也將讓仿製藥業受到毀滅性的打擊，多數仿製藥恐將淘汰出局。

中國醫藥產業一帖史無前例的整頓猛藥，搶食市場大餅的企業將進行大洗牌，面對這場風暴，兩岸產業誰有機會成為贏家！

企劃 / 林明定

採訪、撰文 / 王柏豪、鄔麗.巴旺、郝仰東   　攝影 / 林嘉慶

從法規政策面著手，達成產業發展結構調整目的。中國醫藥市場的大洗牌風暴開始了！

台灣廠商有意到中國佈局的策略也必須重新思考。

8月18日，在中國國務院內部熱議多時的《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（以下簡稱《意見》），由總理李克強蓋下紅頭章（國發〔2015〕44號），正式出台對外公佈。 

截至今年5月，根據統計，中國食品藥品監督管理總局（CFDA）已累積2.1萬餘件待審批藥品文件。積詬多年的中國藥品審評問題，在改革醞釀多年後，當局啟動決心，力爭在2016 年底前消化積壓存量，實現註冊申請和審評數量年度進出平衡。而這些《意見》只是拉開序幕。 

緊接著在8月23∼ 25日，中國全國藥品審評審批制度改革工作會議在上海召開，藥品監管各直屬機構單位聚集，動員全系統力量，會議為貫徹落實國務院的改革意見，為打好審評審批改革這一場「攻堅戰」，進行全面部署。

四「燈」四「嚴」 動筋傷骨 

CFDA總局局長畢井泉親自出席會議，揭示中國藥品審批改革的力度與決心。 

他首提4「燈」原則、並重申習進平的4個「嚴」。 

他說，要明確解決審評積壓的政策，並將全球新的創新藥歸入「無燈」區；臨床急需、有助產業轉型的藥品歸入「綠燈」區；重複申報的仿製藥歸入「黃燈」區；將限制審批品種歸入「紅燈」區，並即時公佈限制類審批目錄。 

所謂4個「嚴」，就是建立最嚴謹的標準，實施最嚴格的監管，實行最嚴厲的處罰，落實最嚴肅的問責。 

「80% 的藥企將活不下去！」一位中國龍頭國企藥業領導在本刊電話訪談中，或許顯得誇張。但他強調，《意見》是近5年來中國藥品器械審評體系的首次重大調整，將深層改變中國醫藥產業格局。 

他說，重複申報仿製藥和品質水準較低、特別是中小型仿製藥生產企業，將遭遇「生存危機」，一場「生死戰」很快來臨。 

不過，注重創新藥品研發的企業則將迎來審批加速等「利好」機遇，「絕不開玩笑，這是一顆深水炸彈，是全面性的產業改革，要把中國從仿製藥大國建設成為全球醫藥科創中心。」 

一位省級監管單位官員表示，過去很適應「上級政策初一十五各不同」，但最近幾個月來，CFDA就藥品審評審批制度一些主要環節的配套改革，連續頒佈實施，「這是一次動筋傷骨的大改革，刀刀見骨，會對中國藥品審評審批體系進行重塑。且每一條的規定，都將對企業的利益做出重大調整，產業行業預期會經歷一場洗牌的風暴。」他說。

第140 號文公開「黑名單」 嚴厲處罰措施 

7月31日，CFDA才剛發佈《關於徵求加快解決藥品註冊申請積壓問題的若干政策意見的公告》（2015 年第140號），為中國藥品審評的積壓、重複申報、臨床資料不規範等給出具體、嚴厲的處罰措施。 

140號文明確提出：核查人員在藥品審評過程中，發現藥品研製資料不完整、不真實的不予批准；發現臨床資料弄虛作假，追究參與造假的申請人、臨床試驗機構或合同研究組織中直接責任人的責任，並將其列入「黑名單」，向社會公開相關資訊。 

臨床研究資料弄虛作假申請人新提出的藥品註冊申請，3年內不予受理；參與臨床試驗資料弄虛作假的臨床試驗機構和合同研究組織整改驗收完成前，不接受其參與研究的申報資料；弄虛作假的直接責任人參與研究或組織研究的臨床試驗資料，10年內不予受理。 

中國知名技術商化CRO 服務企業、上海新生源醫藥研發長黃陽濱說：「這些處罰措施的嚴厲程度是史無前例，最高層決心可見一斑。」 

中國CRO龍頭泰格醫藥副總陳文表示，140號文對藥品註冊的問題清理，對行業主流藥企是明顯的利好，泰格已將這次市場整頓視為進一步擴大業務的歷史性機會，並將在全國佈局。 

但他同時認為，對那些小型研發企業，如靠幫企業做申報資料的，此次可能全部被淘汰出局，在產業的提升過程中，行業的洗牌在所難免。

第117號文 已封鎖未提交臨床試驗自查企業

7月22日，CFDA一道2015年第117號公告《關於開展藥物臨床試驗資料自查核查工作》，祭出短短34天的企業自查「大限」，要求所有已申報並在總局待審的藥品註冊申請人，對照臨床試驗方案，對已申報生產或進口的待審藥品註冊申請藥物臨床試驗情況，必須在8月25日前開展自查。

 該大限8月25日屆期後，CFDA官網發佈關於藥物臨床試驗資料自查情況的公告(2015年第169號)。結果顯示，這次藥物臨床試驗自查涉及1,622個品種。其中，申請人提交自查資料的註冊申請為1,094個，比例高達67%；主動撤回的註冊申請317個，占20%；申請減免臨床試驗等不需要提交的註冊申請193個，占12%。(見表一)

原來積累的臨床試驗待審案件，立馬清理了20%。網站也公告被視為臨床試驗真實性存疑的公司名單，其中不乏中國知名OTC品牌企業，且依據《藥品註冊管理辦法》第154條有關規定，CFDA將對其註冊申請不予批准。

更關鍵的是，CFDA 已自8月25日凌晨起，按時關閉自查報告填報系統，不再接受任何形式的填報資料。而未能按期提交自查報告的，直接作出不予批准的決定。

「這一檔的出台，已經在中國製藥行業內引起巨大的漩渦，『優勝劣汰』的風暴已經開始吹襲。」正在整合中國連鎖藥店通路行業，建立電商平台的廣州標點傳媒集團總經理黃澤駸，感受到許多中、小型企業因為產品藥證註冊的變革，已面臨經營生死關，正紛紛尋求支援或被併購的機會。

「但換個角度講，監管部門嚴格把關品質的決心，對中國醫藥產品品質的推昇，絕對是正向的。」黃澤駸說。

審查規費大漲20倍 但利好新創產品

更早的5月27日，《藥品、醫療器械產品註冊收費標準》和實施細則出台，大幅提高收費標準，調整後的國產新藥註冊費標準從原來的3.5萬元人民幣（以下同）上漲到62.4萬元，是此前的17.8倍。而進口藥從4.5萬元上漲到96.9萬元，是此前的21.5倍。

「這是中國藥品審評中心(CDE)『20年』來最大的一次變革！」黃澤駸並由此指出，透過規費價格的大幅提高，整頓許多「休眠」的藥證與產品，也意味著企業對自己申報的產品必須有一定信心和把握，並且精挑細選。 

中國的藥品數量居全球之首，在CFDA網站上可以看到中國國產藥品批號有169,390個，進口藥品批號有4,335個。但佔據數字序列的這些批號，多數都處於「休眠」狀態。

一位福建漳州藥業董事長透露，「過去的批號是終身制，換證也不收費，一張紙就能把手裡上百的批號都換了，很多企業緊握著這些批號，是因為可以進行批號買賣，讓許多同業的OTC產品借屍還魂。」但現在換證也需要收費，比如換一個證需要20萬，「那些『休眠』的批號們，這次也許將終身被換掉了。」

不過，低收費的歷史結束，並未限制新藥註冊的數量。反而在新的收費政策中，無論是藥品或醫療器械，都明確對「創新」給予優惠政策。甚至對小微企業提出的創新醫療器械產品首次註冊申請，免收其註冊費。

根據丁香園資料庫最新統計，公佈後28～31日內，CDE承辦的註冊受理仍有62個，其中新藥和進口申請就占了1/3。2015年5月CDE共承辦新的藥品註冊申請有797個，與4月份846個相比，也僅有小幅下降。

重新思考中國佈局策略

4號文《意見》的出台，無異對日前CFDA一連串的公告和措施，再次賦予師出有名的皇家令牌。其後續配套措施，包括即將出台的《新藥管理辦法實施條例》和新版《藥品註冊管理辦法》，也都讓業界摒息以待之。

8月25日，上海市藥監局局長閻祖強，一開完中國全國藥品審評審批制度改革工作會議，才把CFDA副局長吳湞送出機場，就火速趕回藥監局，親自接見由台灣製藥公會常務理事、濟生製藥董事長蘇東茂率團的台灣業界代表團，這是閻祖強上任後第一次公開會見台灣醫藥業者。

閻祖強對台灣代表團開宗明義表示，44號文件改革相關配套制度，11月底經中國人大通過後，最快明年初就開始執行，台灣企業一定要因應相關變革，提早進行準備。

對中國本土製藥行業，這不亞於一場地震，他們之中的大多數，特別是仿製藥業，可能因此受到毀滅性打擊。對任何有心進入中國市場的外商企業，一樣是一大震盪，「必須重新思考中國佈局的策略！」台灣製藥公會理事長陳威仁說。

吳湞在國務院新聞發佈會上態度堅決，將嚴格控制市場供大於求藥品的審批，爭取在2016年底前消化積壓的存量；力爭2018年底前完成中國國家基本藥物口服製劑與參比製劑品質一致性評價，亦即要求仿製藥與原研藥品質一致；其他仿製藥的一致性評價(包含抗體藥在內的生物製藥)，亦將逐步在10年內解決；在規定期限內未通過品質一致性評價的仿製藥，需退出市場。

第一波仿製藥品質一致性評價工作，主要針對在2007年修訂的《藥品註冊管理辦法》施行前(參見「中國仿製藥的問題」)，所批准上市的仿製藥。而光這一項，就可能對在此之前就進入中國建廠的幾家台灣本土天王學名藥廠，如中化、永信，台灣東洋帶來潛在衝擊。

仿製藥出局  特色、利基型產品有空間

業內最一致的看法是，國務院批准藥品醫療器械審評審批制度改革，目的是想畢其功於一役，從體制上徹骨地整肅改革。對於創新藥與仿製藥企業而言，前者將享受多重便利，後者卻可能多數被淘汰出局。

根據CFDA統計資料，中國目前在審的21,000個品種，90%是化藥仿製藥；化學藥品裡80%以上是仿製藥；中國4,700餘家藥企中，9成的中小藥企沒有研發中心，剩下1成的大、中型藥企，真正具有強大研發能力的也是鳳毛麟角。

「未來，可能連目前中國製藥工業的百強企業，都會產生巨大的變化，」每年進行中國製藥工業排名榜單，中國醫藥工業資訊中心一位資深研究員對本刊表示。

「要求仿製藥達到原研藥廠一致性評價標準，是很困難的，」濟生製藥董事長蘇東茂指出，這意味著，中國未來的仿製藥證，也將只有真正具備國際製造技術水平，或獨門特色藥/利基型產品製造能力的企業才有機會取得，為數也不會太多。

據了解，台灣第一大透析液生產廠商－濟生，於2013年轉投資成立濟泰上海，廠房已於今年3月底落成，產品認證力爭明年取得。由於濟生為中國洗腎市場主要外商透析液品牌代工，該投資項目就受到上海監管單位高度支持與重視。

生達集團設於江蘇泰州中國醫藥城(CMC)的水性貼布生產廠，也因為和日本退熱貼龍頭DIA Pharmaceutical簽訂合資契約，在中國這波審批改革中，代工業務逆勢成長，「許多中國本土貼布大廠技術仍不到位，紛紛找上門來尋求代工合作。」陳威仁說，「中國企業對政策的敏感度和應變能力是相當高的。」

44號文出台時，人正在大連和中國法制單位對審批改革有許多交流的陳威仁憂心，「台灣到中國的仿製藥廠商，如果產品或劑型沒有特色，生產的還是抗生素類或與當地藥廠競爭性高的化學藥品，機會大概很小了！」

CFDA化學藥品處處長董江萍在本刊舉辦的海峽兩岸醫藥品論壇上(參見醫藥品論壇報導專文)也直指，台灣企業近年通過審批的新藥品種有37個，涉及23家企業，品種主要包括原料藥、藥用輔料、製劑等。

但她觀察，「台灣產品大多為中國本土已有的學名藥，」未來10年，中國政府仍會放行高水平、高品質的仿製藥(學名藥)，但將逐漸趨向仿創、研發發展。

中國仿製藥的問題

2007年7月10日中國國家食藥監局(CFDA)頒佈《藥品註冊管理辦法》(局令第28號)，是中國仿製藥的一大分水嶺，中國仿製藥品質這時才開始與國際接軌。但當時，中國已有總計達12.2萬個化學仿製藥已按2005年5月1日CFDA實施的《藥品註冊管理辦法》(局令第17號)完成註冊審批，也埋下中國仿製藥問題的禍根。

在此之前中國的仿製藥定義為按照「同類仿製藥的國家標準」進行對照。同時，2000年前，中國藥品是由各省審批，各地標準高低寬嚴都不一致。又根據《藥品註冊管理辦法》，其中第74條規定，「仿製藥應當與被仿製藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用」。因此，中國仿製藥參照的是「被仿製藥」，而非「原研藥」。

通俗而言，國際標準仿製藥只能是「母女一代」關係，但中國仿製藥可能已經是「奶奶孫女二代」、或「太奶奶孫女三代」關係。甚有中國仿製藥和原研藥出了「五代」外的範圍。

又根據WHO統計年鑒顯示，中國進入WHO採購目錄的藥品數量僅6個，印度還有194個。WHO從中國採購的藥品又大多數用於非洲。因此，行業人士不諱言指出，中國絕對是仿製藥第一大國；從品質看，中國基本是仿製藥的山寨之國。

上市持有人制   打破兩岸合作侷限 

仿製藥當頭棒喝，但可以預見，隨著《意見》逐步落實，創新型醫藥品和企業正迎向新突破的風口上。

許多積極轉型投入研發的中國企業，都已被證券分析師點名看好中長期的利多，包括恒瑞醫藥、復星醫藥、華東醫藥、科倫藥業、天士力、華北制藥、華海藥業、上海醫藥、康恩貝、海思科、福安藥業、國藥一致等。

「這次藥審改革由國務院層面下發就可以看出，中國對於國家新藥研發的重視程度已經上升到了戰略層面。」《醫藥經濟報》總編輯、南方醫藥研究所副所長陶劍虹對本刊表示。

《意見》對創新藥實行特殊審評審批制度；加快審評審批防治愛滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創新藥，列入國家科技重大專項和國家重點研發計畫的藥品，轉移到境內生產的創新藥和兒童用藥，以及使用先進製劑技術、創新治療手段、具有明顯治療優勢的創新藥都將給予特殊通道。

同時，還將展開藥品上市許可持有人制度試點。允許藥品研發機構和研發人員申請註冊新藥，在轉讓給企業生產時，只進行生產企業現場工藝核查和產品檢驗，不再重複進行藥品技術審評。

CFDA副局長吳湞公開說，實行上市許可持有人制度，讓研發人員和機構在創新活動過程當中擁有產品所有權，擁有所有權，就可以把產品變成資本，資本可以入股、可以投資、也可以委託生產，使得創新的活力大大提升。

持有人和生產企業制度分離，打破目前兩岸產業合作上的一大壁壘和束縛，企業合作亦將不再侷限於轉讓或授權。

以往，醫藥企業進入中國，要不授權(如太景、泰宗、健亞、友華、寶齡富錦等)或賣斷(如杏輝)，要不自己投資建廠(如瑞華醫藥、基亞、晟德、杏輝、中天、神隆，中化、永信、培力等)，沒有第三條路。無論授權或賣斷，都不利於產品的持續創新，投資建廠對許多企業更耗費資本。

未來，對一些已經或即將佈局中國的台灣新藥研發型公司而言，包括中天集團、太景、晟德、健亞、藥華醫藥、台微體等，其中國的臨床發展策略將可以更加靈活。

陶劍虹說，此舉不僅解放中國本土的研發能量，鼓勵企業轉型創新，也面向國際搭建一個吸引優秀研發企業的環境，快速吸納世界的創新研究和藥物都到中國來。

不再限定4+4臨床試點

《意見》亦明確提出，改進藥品臨床試驗審批。允許境外未上市新藥經批准後在境內同步開展臨床試驗。鼓勵中國臨床試驗機構參與國際多中心臨床試驗，符合要求的試驗資料可在註冊申請中使用。

「國際多中心臨床試驗，這是一個巨大的改革。」吳湞公開說明，改革明確提出國際多中心實驗過程當中所得到的實驗資料，今後可以用於該產品進口中國時的審批依據。CFDA可採信該資料，以此大大縮短實驗時間，加快進口速度。

閻祖強在上海藥監局對台灣廠商解析也說，「今後，台灣和中國臨床合作建議可以同步做，原來兩岸醫藥協定框架下所謂『4+4臨床試點』也不限定了，我們鼓勵和任何高水平、符合標準的醫學中心合作臨床設計。」 

這對掌握眾多創新藥物的外資藥企（包括台灣），無疑是個大利多，中國的外商製藥公司普遍也持正面態度。其意味著，將來可以針對不同臨床情況給出不同的彈性方案，這是推動某些醫藥領域發展速度的關鍵性因素。

許多疾病用藥在研發上存在的問題並不盡然相同，如兒童藥物的研發障礙並不在於審評審批的快慢，而在於研發困難，包括臨床試驗、劑量設計等。

中國這一波審批審評制度的改革，可謂關係著中、外藥企的生死命脈，這次的全面改革對優秀企業、整體醫藥產業、民眾健康也都是值得期待的好事。

不過，中國過去靠行政決策，往往出現與現實切合度有相當落差，決策不精準，也常與需求相去甚遠。

上海一家跨國檢測企業亞洲區總裁，對中國2018年實現按規定時限批審、消化審評積累的決心，就抱持觀望，「頒佈政策只是改革第一步，改革成效需要靠各環節的落實，又該與哪些部門對些落實？」他說。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 25