FierceBiotech網站盤點2014年醫藥研發10大三期失敗案例，在10大失敗案例中，只有兩個是小公司，其他全是製藥巨頭，包括：葛蘭素史克、默克、諾華、禮來、羅氏、輝瑞、默沙東等。這些藥品計畫雖不幸殞落，但幾項藥物發展的未來趨勢，卻自它們殘骸中逐漸嶄露頭角。

編譯/林雨橋、林亞歆、吳靜芳

這些案例中，有些計畫於臨床試驗浪費了數百萬美元資金後，依然執意深入挖掘，並將項目再次推上臨床，結果仍一塌糊塗；但其中也有些藥品計畫顯然不該就此終結，其中幾個特殊案例更透過探索新藥技術的極限，促進該領域發展。

某些未來藥物發展的大趨勢，也自這些藥物計畫的殘骸中逐漸嶄露頭角。過去一年中，已有證據顯示癌症疫苗單獨治療的效果不彰，癌症疫苗聯合免疫檢查點抑制劑(Immune check-point)的雞尾酒療法可能成為下一波發展的趨勢。

也有新的數據指出，心血管疾病研究方面的研究成本與風險仍居高不下，藥廠投入大規模臨床三期卻失敗，這些血淋淋的案例剛好能作為借鏡。

往年，此類榜單中的常客－Eli Lilly ($LLY)，今年重回榜上，不過該公司今年已獲幾項重要的新藥批文，尤其是類升糖素胜肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) 藥物dulaglutide顯著進步，減少了狼瘡藥物tabalumab失敗帶來的衝擊；葛蘭素史克也因獲得不少新藥批准，彌補了冠心病藥物darapladib 兩次大型三期試驗的失敗。

總體而言，製藥巨頭的研發已有一定水準，且此十大上榜藥廠每年有超過700億美元的研發預算，成為一個重要指標。

不過，Merck KGaA在癌症疫苗tecemotide (Stimuvax) 的再次失敗，已使一些分析家懷疑，規模較大的藥廠仍有根深蒂固的想法，拒絕承認其於臨床上的錯誤。Merck KGaA抗白血病藥物cladrabine的慘敗，加上買斷雪蘭諾(Serono)幾年後其研發虛弱，數十億美元的投入是否就此白白浪費，使人存疑。

1. Darapladib – GlaxoSmithKline (葛蘭素史克)

適應症：冠心病
All drug failures in the clinic sting. This one hurt.
所有藥物的臨床失敗都讓人感到不適；但這一個，卻令人感覺心痛。

GlaxoSmithKline($GSK)在治療動脈粥樣硬化藥物darapladib的研發投入許多，兩次大型臨床三期試驗共招收3萬例心臟病患者，並追蹤超過兩年。

GSK於2012年耗資30億美元收購人類基因組科學公司（Human Genome Sciences, HGS）時，darapladib是吸引收購的重要誘因之一，其有關脂蛋白磷酸酶A2 (Lp-PLA2)抑制劑的研究項目，可減少患者的動脈斑塊，為領域中的一大創新。

2013年底，darapladib臨床三期第一次失敗後，研究人員持續嘗試開發，且為增加第二次臨床三期的成功機會，甚至改變原訂的停損點，研究負責人參考首次試驗數據後，再三確認計畫走向，並始終相信藥物的療效，分析師也預計其將有數十億美元的銷售潛力。

但2014年的第二次臨床三期試驗卻證明，darapladib效果幾乎和安慰劑無異，因此於中期研究階段告終。

雖然研究計劃最終觸礁，卻在過程中有新發現。動脈粥樣硬化患者容易有壞死核心(necrotic core)破裂的現象，產生可能致命的血塊，但在330位患者的研究中，darapladib能穩定壞死核心。

2. Tecemotide (Stimuvax) – Merck KGaA (默克)

適應症：非小細胞肺癌癌症疫苗
An R&D fiasco raises some serious questions for a two-time loser.
一次慘敗的研發，為已失敗兩次的輸家引發一系列嚴重的問題。

默克集團（Merck KGaA）無預警地停止肺癌疫苗tecemotide臨床三期研究的舉動，令人百思不得其解。

授權自Oncothyreon($ONTY)的tecemotide，在首次臨床三期時便面臨嚴重失敗；默克集團授權引進後，原來將發展計劃作廢，但其研究人員再次分析數據時，在子組群分析中發現治療有效的信號，訊息指出tecemotide受試者若同時接受化學治療與放射性治療效果更佳，不過，於日本展開的獨立前期研究，卻證實結果並非如此，研究也就此停擺。

Merck KGaA旗下的Serono在tecemotide耗費了大量時間與資金，導致錯失tecemotide的最佳交易時間；而默克集團的多重硬化症藥物cladribine在失敗後，研發似乎更一蹶不振，使這個位於達姆施塔特(Darmstadt)的生技公司研發部門更是進退兩難。

不過，近期默克集團耗資170億美元收購CRO研發服務集團Sigma-Aldrich，並提高生物相似藥預算，這也許是默克「蛻變之旅」的里程碑－其後續產品及服務將為研發部門提供更穩定的來源。

3. MAGE-A3 – GlaxoSmithKline (葛蘭素史克)

適應症：黑色素瘤
A cancer vaccine failure that might help open up a new R&D approach.
一項癌症疫苗的失敗可能有助於開創另一個新的研發方式。

癌症疫苗能刺激人體免疫系統，加速攻擊癌細胞，從而改變疾病的病程，這樣的概念雖未經證明，卻已使癌症疫苗成為業界矚目的焦點。

但因癌細胞能躲避偵測，GSK的肺癌疫苗MAGE A-3的研究團隊發現，若錯失目標，引發再多的免疫攻擊都徒勞無功，這樣的情況與其他癌症疫苗（如Stimuvax）的類似。

對GSK研發主任Moncef Slaoui而言，這也意味者其新藥研發展中，兩種最具創新性的藥物都失敗了。

但投入的資源也不算真的毫無意義。當GSK的研究團於臨床三期放棄時，Merck($MRK)、Bristol-Myers Squibb($BMY)和Roche($RHHBY)已在PD-1和PD-L1的檢查點抑制劑（checkpoint inhibitors）方面進展不少，這項新療法可削弱癌症細胞的隱身機制。

目前，許多研究團隊正展開癌症疫苗和檢查點抑制劑混合使用的效果研究，而這些組合療法，反過來也可作為與特定癌症匹配的標靶治療；癌症藥物的雞尾酒療法看來潛力無窮。

對此，加州柏克萊Adu...