火力全開抗戰失智

全球阿茲海默症 藥物開發總覽

撰文記者 李虎門
日期2018-03-16
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阿茲海默症的新藥研發一直困難重重,截至目前,已有將近200款新藥遭遇滑鐵盧,也尚無可以延緩疾病進展的新藥獲批上市。但全球許多藥廠、新興生技等仍未放棄,有哪些公司仍持續投入此一極具商機的治療藥方呢?

編譯整理/李虎門


1901年,德國慕尼黑大學精神病理學阿茲海默醫師(Alois Alzheimer, 1864~1915),遇到一個病例,一個51歲的女患者,強烈懷疑丈夫有外遇,且迅速喪失記憶力、語言能力,最後連自己的行為也無法控制。

她急速老化,自社會退縮、無法與人相處。隨後,阿茲海默陪了她5年,1906年,這位患者死於肺炎與併發症。

得到家屬的同意,阿茲海默解剖死者的大腦,發現死者的大腦萎縮,在顯微鏡的檢查下,專司記憶、語言、動作的腦神經細胞呈現許多的斑點。

原來這些不合理的行為,是一種大腦的病變。1907年,阿茲海默將這個發現發表,後來此種病變被命名為「阿茲海默症」(Alzheimer's disease, AD)。

根據美國國家衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)的資料,隨著美國人口迅速老齡化,到2050年,每年可能就會有1百萬的新病例出現。

摩根士丹利(Morgan Stanley)分析師Matthew Harrison更因此推斷,阿茲海默症藥物市場將會增長到3千億美元。

現存的阿茲海默症緩解藥物

目前,阿茲海默症沒有治癒方法,但它的症狀可以緩解。以下為美國食品藥物監督管理局(FDA)已批准,5種使用在改善阿茲海默症認知功能並且明顯延緩疾病惡化的藥物。

第一,輝瑞(Pfizer)大藥廠的Donepezil (商品名:愛憶欣),該藥在1996年上市,屬於膽鹼酶抑制劑(cholinesterase inhibitors)的藥物。

愛憶欣能抑制乙醯膽酯酶的水解作用,增加乙醯膽鹼之濃度(編按:乙醯膽鹼是一種神經傳導化學物質,在認知過程中起著重要作用),因而加強膽素性神經的功能,也可減緩澱粉酶原的前類澱粉蛋白質(Amyloid precursor protein, APP)的形成,產生臨床治療效果,而且皆不需經由肝臟代謝,因而不會造成肝毒性。

第二,同屬於膽鹼酶抑制劑,諾華(Novartis)公司旗下的Rivastigmine (商品名:憶思能)。在2000年,被批准用於治療阿茲海默症、帕金森氏症(Parkinson's disease, PD)所導致的輕中度癡呆。

第三,Galantamine (商品名:利憶靈)是嬌生(Johnson & Johnson)公司開發,同時也是膽鹼酶抑制劑,其適用於治療輕度至中度阿茲海默症和其他記憶障礙。

不過,輝瑞、諾華、嬌生這3種藥物,在臺灣並無藥物許可證。

第四,則為NMDA受體(N-methyl-D-aspartate)拮抗劑(商品名:憶必佳),在2003年獲得美國FDA批准。起初,NMDA受體拮抗劑是由森林實驗室公司(Forest Laboratories)開發,隨後被冰島藥廠愛特維司(Actavis)收購(2015年更名為愛力根(Allergan))。

NMDA 受體為麩胺酸(Glutamate)在大腦海馬迴區的重要受體,過量的麩胺酸累積會造成大量鈣離子透過NMDA受體進到細胞中,造成神經細胞損壞,進而影響記憶與認知等功能。

因此,主要的藥物作用機轉為:透過對NMDA受體的拮抗作用,避免大量鈣離子對神經細胞造成傷害,是目前唯一治療中度至中重度阿茲海默症的NMDA拮抗劑。

第五,是來自Adamas與Allergan的複方新藥Namzaric鹽酸多奈哌齊(Donepezil Hydrochloride),該款藥物在2014年獲得美國FDA批准。

阿茲海默症新藥研發現狀

《科學人》雜誌表示,阿茲海默症的藥物研發被認為是所有藥物研究中失敗率最高的,達到99.6%,而癌症失敗率為81%。

有鑑於阿茲海默症藥物開發,一直以失敗收場,越來越多科學家開始從疾病根本原因著手研究。

因此,類澱粉蛋白假說(amyloid hypothesis)不免被許多人質疑。

類澱粉蛋白假說建立至今已20多年,雖然目前還沒被證明,卻也沒有足夠證據推翻。面對這個具有許多爭議的假說,科學家仍努力用各種實驗數據去支持、修改、提出疑問,目的就是為了更瞭解阿茲海默症真正的原因,才能開發出關鍵性的治療藥物。

另外,從之前多項失敗的臨床實驗結果,可以得到2項主要結論,一要「早」,二是要「久」。「早」是指治療要趁早,因為神經細胞一旦受損或死亡,要想回復是很困難的,因此篩選參與阿茲海默症臨床實驗的患者就非常重要。

「久」是指治療的時間可能需要很久,從非常初期的輕微失智到發展成阿茲海默症,平均需要4.3年,所以只是幾個月或是1、2 年內的臨床實驗可能看不出效果,也因此治療方式最好是以不會引發副作用的低劑量長期使用。例如,美國百健(Biogen)在Aducanuma臨床1b期的測試雖然成功,但是90%以上的患者有副作用,165人中就有20人因副作用而中途退出測試。

治療阿茲海默症 國際藥廠有進有退

⊕ 輝瑞退出阿茲海默症

輝瑞作為最早進行阿茲海默症藥物研發的公司之一,最近表示將終止阿茲海默症和帕金森氏症藥物開發工作。

輝瑞的邏輯是,計劃將節省下來的資金投入到其他領域的藥物研發,資金可以重新分配在自己的產品線和科研實力最強的領域。

⊕ 折戟沉沙 Axovant壯士斷腕

2017年9月,美國Axovant宣布,該公司阿茲海默症5HT6拮抗劑Intepirdine三期臨床實驗仍然失敗。Intepirdine三期臨床實驗是有史以來最大規模阿茲海默症臨床試驗,此三期臨床實驗參與患者超過1,300人,是國際失智症(腦退化疾病)藥界極為矚目的案件。

當時,Axovant仍對外界信心喊話,公司將繼續堅持下去。然而,今年1月,Axovant卻跟進輝瑞宣布,公司將終止阿茲海默症的藥物研究。

⊕ 百健不放棄任何一絲希望

百健與日本衛采...