B肝最後一哩路、逆轉肝硬化、脂肪肝炎…

肝病藥物下一塊蛋糕在哪裡?

撰文記者 楊傑名
日期2015-11-18
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肝病市場廣大,C型肝炎市場被Gilead獨霸後,肝病下一塊蛋糕在哪裡?臨床研究網站資料顯示,許多藥廠紛紛回頭另闢根治B型肝炎的戰場,新興公司多往脂肪肝炎、抗纖維化淘金,未來NASH及其後續併發肝病市場,將出現競相開發的創新藥物,新一場飢餓遊戲開始,得勝參賽者仍尚未出線。

文/楊傑名


新藥開發的戰場如同小說《飢餓遊戲》(The Hunger Game)的劇本,所有參賽者只有倖存者得勝,或者說,只有得勝者倖存。

往往只有最先取得勝利的藥廠能佔據未來大部分的市場,落後的藥廠只能分食殘餘的非主流市場或是在微薄的利潤中求生存。

C型肝炎藥物開發市場,就是活生生的例子。

國外近10年來主要資源都投入在C型肝病的研究上,主要原因是歐美國家罹患C型的人口比例較高。但Gilead藥廠的出線,幾乎打趴了全世界其他也在做C肝藥的廠商。且該藥治癒率極高,加上口服的方便性,如今,歐美國家對C型肝炎治癒率已從45%提昇至90%以上。

隨著C型肝炎的治療競賽進入尾聲,許多國外製藥公司在此領域已無心戀戰,漸漸地,將主要精力投注在根治B型肝炎的藥物開發上,更期待能複製C型藥物成功的案例,在B型藥物的競賽中成為新科冠軍。

先被攻克的C肝之發現,其實是較B肝來得晚的,然而,B肝在治療上,一直存在技術上難以解決的問題。前文提及,因B型肝炎病毒(HBV)會入侵肝臟細胞之細胞核,藉以複製其「共價密環型DNA」(covalently closed circular DNA, cccDNA)之訊息,導致現行的2大類藥物干擾素與核苷相似物,效果都只能控制病毒複製卻無法真正清除之。

B型肝炎藥物開發出現新篇章

台大醫院臨床醫學研究所教授陳培哲說,「要根除B型肝炎,就要從病毒學跟免疫學的方向去研究」。他指出,2012年北京生命科學研究所研究員李文輝,在《eLife》期刊上發表了一項關於B型肝炎的創新研究。

李文輝發現一種名為肝臟膽酸轉運蛋白,又名鈉離子-牛磺膽酸共轉運多肽(Na+/taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP)的受體是HBV與D型肝炎(HDV)病毒進入肝細胞的關鍵。

陳培哲解釋,如果把肝炎病毒上的抗原比喻成「鑰匙」,NTCP受體就是安裝在宿主細胞上的一把「鎖」,病毒到了肝細胞後會找到這把鎖,再利用鑰匙打開膜並直搗細胞核,近期的研究指出,這把HBV專屬的鑰匙被找到了,所以,現在許多科學家正積極研發這個「鑰匙」或「鑰匙孔」的抑制物,也讓全球對B型肝炎的研究與藥物開發有望寫下新的篇章。

近年來,B型肝炎病毒之生命週期及病理基礎研究因有了長足的進展,目前針對HBV侵入、組裝或複製過程的直接抗病毒藥物,以及提昇患者免疫反應的間接抗病毒藥物,具有相當大的市場前景。

包括美、中、日、法、德、韓、加拿大等數十家各國藥廠,已一頭熱地加入B型肝炎新藥開發的戰場中(見表一),目前進入三期臨床者有Arrowhead Research、ABIVAX及C型肝炎的衛冕軍Gilead,其中,TetraLogic因能使病毒清除率達到接近100%也備受矚目。

全球藥廠針對慢性B型肝炎新藥開發現況:

Gilead

TAF與GS-9620再次搶攻肝病市場

Gilead在治癒C型肝炎成功後,雄心勃勃地設定更為艱鉅的目標,欲戰勝另外2種棘手的病毒疾病:愛滋病和B型肝炎。

在B型肝炎的部份,過去Gilead開發的惠立妥(Tenofovir)與其他4種HBV核苷相似物的藥物,將在2017年12月面臨學名藥的競爭。

因此,Gilead推出了一款惠立妥的改良版藥物,Tenofovir alafenamide(TAF),只需要十分之一的劑量即可達到與惠立妥相同的藥效,能大量降低副作用的影響,目前正進行第三期臨床試驗。

然而,HBV在患者治療的過程中會潛伏在細胞深處,並呈現休眠狀態,躲過免疫系統的巡邏,等病人停止治療後再次攻擊宿主。

為了要達到根治HBV,Gilead又開發了另一項驅動劑藥物GS-9620,能喚醒休眠中的病毒,讓免疫系統能夠識別並殺死被感染的細胞,這樣的治療方式被稱為「Kick and Kill」。

過去,GS-9620在土撥鼠(最常用來做B型肝炎研究的模式生物)的動物實驗中,病毒在注入的4週後已完全偵測不到。在對黑猩猩的研究中,結果也顯示GS-9620能提供長期抑制病毒的效果,而目前GS-9620正在進行第二期臨床試驗。

Arrowhead

RNA干擾藥物ARC-520抑制病毒增殖

Arrowhead Research研發的ARC-520是一種干擾型RNA(RNAi),並採用該公司獨有的核酸藥物輸送系統,能阻擾HBV逆轉錄過程中mRNA的表達,使病毒無法繼續增殖,最後再讓免疫系統對剩餘病毒進行清除。

今年4月,Arrowhead宣佈美國FDA已批准繼續進行ARC-520的一項多劑量IIb期臨床研究Heparc-2004,消息發佈後,該公司股價旋即飆升16%。

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