生技立國 他山之石 之二:立陶宛「小國、大生技」啟示錄!

撰文記者 王柏豪
日期2023-11-28
生技立國 他山之石

與臺灣相隔八千多公里遠,國土面積臺灣1.8倍,人口僅280萬,立陶宛緊鄰白俄羅斯,戰爭威脅從獨立建國以來從沒間斷過,跟臺灣一樣,都必須在瞬息萬變的國際政治中面對挑戰的「小國」。
但立陶宛勇於「生技立國」,將國家生命力培植在生命科學產業發展上,政府野心勃勃願景,2030年要實現生物技術對該國GDP貢獻佔5%的目標。2022年,生命科學行業產生的GDP現已來到了3%。
政府堅定的承諾與投資,立陶宛新創經濟扶搖直上,創新創業 20年來成長16.6倍,歐洲排名第2。生命科學新創過去10年增長11倍,已成為立陶宛最有價值的產業之一,
立陶宛掌握地利優勢,扼住歐盟市場進入門戶,臺灣與立陶宛高附加價值的生命科學產業協作愈見升溫,但不只臺灣,越來越多生醫產業新創正在往立陶宛的路上……。

撰文、攝影/王柏豪


今年9月20日一早, 立陶宛首都維爾紐斯市(Vilniaus)陽光燦爛!

每兩年舉辦一次的「波羅的海生命科學展(Life Sciences Baltics)」在維爾紐斯市郊展覽中心開幕。

「天氣真是好極了!往年這時候都是秋涼雨季,常整天都在濛濛雨霧中。」主辦單位立陶宛創新署在展場報到處的工作人員,眉開眼笑地說著。

這是中、北歐環波羅的海區域最盛況之一的生命科學展會,為期兩天,今年總計涵蓋超過50餘場生物技術領域及發展趨勢的國際論壇、70多家廠商參展、上千位行業專業人員以及40多家創投公司蒞臨。

立陶宛經濟創新部長(Minister of Economy & Innovation) Aušrinė Armonaitė在開幕時,強有力的表示:「自2018年,立陶宛政府將生命科學列為政府優先發展專項,並制訂了野心勃勃的發展願景,即到2030年要實現對該國GDP貢獻5%的目標。2022年,生命科學行業產生的GDP已經來到了3%。」

創新發展局長(Head of Innovations Development Department) Paulius Petrauskas,隨即上台,並在螢幕牆上列出「11個懾人理由投資立陶宛」,展現立陶宛發展創新承諾與國際招商的企圖。

Petrauskas強調,立陶宛祭出各項投資激勵與稅務減免方案,例如在立陶宛投資的外國公司可以直接向國家銀行融貸、大型專案項目還可享有20年零企業稅。

為確保企業能在立陶宛順利開展業務,政府持續改善商業友善環境,過去的10年中,立陶宛在包括提供現成工業用地、硬體設施以及法規等基礎建設上,已經投資了超過10億歐元;2018年,立陶宛又就地在首都維爾紐斯市郊打造了一座創新工業園區,吸引超過6,700萬歐元投資,其中生命科學相關領域項目超過一半。

Petrauskas說,立陶宛2021年和2022年全年生命科學產品出口收入,保持在每年12億歐元,行業保持著95%的出口強度。目前,生命科學產業佔立陶宛國內生產總值的 3%,有 17 家新創公司年平均成長率達33%。

他特別強調,立陶宛生命科學能力具有強大的吸引力,並且與國際和國內知名企業保持良好的平衡,主 要原因是來自政府堅定的承諾和投資。

立下生命科學大業才短短5年,統計顯示,立陶宛生命科學行業年平均增長22%,行業收入成為歐洲增長最快速的國家。立陶宛的生命科學產業已宛如波羅的海上,燦爛耀眼的朝陽!


立陶宛每兩年一次在維爾紐斯市郊展覽中心舉辦「波羅的海生命科學展(Life Sciences Baltics)」。(攝影/王柏豪)

前進歐洲門戶  地理人文與臺灣相似 

翻閱立陶宛的歷史與地理人文,立陶宛與臺灣有一些令人驚訝的相似之處。

13世紀就建立的立陶宛王國,獨立之路佈滿荊棘與戰亂,幾百年來,隨著歐洲宗教和列強政治之爭,領土不斷與鄰國的俄羅斯、波蘭分分合合,18世紀末,立陶宛土地大部分已經被俄羅斯併吞。

1918年一次大戰結束時,立陶宛曾短暫獨立,只是短短20年,二次大戰爆發,立陶宛先後被蘇聯和納粹佔領,德國戰敗後,一直被蘇聯佔據,直到蘇聯解體,1991年,才真正脫離俄羅斯極權體制獲得獨立。然而,正因為國土緊鄰著白俄羅斯,被攻擊的戰爭威脅,從獨立以來始終籠罩。

獨立建國後的立陶宛,成為臺灣地理教科書中的「波羅的海三國」,與臺灣相隔八千多公里遠,國土面積約6.5萬平方公里、是臺灣的1.8倍,但人口僅約280萬,與臺北市相當。無論從幅員與人口看,立陶宛跟臺灣一樣,都是必須在瞬息萬變的國際政治中面對挑戰的「小國」。

然而,跟臺灣地處亞太區域樞紐一樣,立陶宛處於中歐洲心臟的位置,國內3個國際機場,在2~3小時內可以到達中歐各大都會區,在中歐和東歐有10~11條公路直達各國;擁有北歐極少數的不凍港――立陶宛西邊的克萊佩達港(Klaipeda),臺灣長榮、陽明海運的旗子長年飄揚。

這樣便利的地理位置,讓立陶宛成了出口歐洲的門戶,為生產製造產業創造了極佳的選擇,目前,包括立陶宛所有生命科學製造的產品,90%用於出口、銷售世界100多國。

獨立後的立陶宛一直強有力的主張民族認同,愛國主義又支撐了人民追求開放、自由的精神。因此,很早就與歐盟接軌,目前是歐盟、北約、申根、世貿組織、歐安組織、土耳其共和國等組織的成員。

產品進入立陶宛後,即可無關稅暢行歐盟市場,醫療器材、金融科技產品一旦獲得立陶宛認證核准,一樣適用歐盟,經商便利度已經位居世界排名第11。

小國生命力十足的無形力量(Intangible Power),包括對美好生活的追求與堅持,更激發了中小企業發展蓬勃,甚至一些當地傳統飲食,還可以找到類似臺灣肉圓和高麗菜捲的口感。

年輕國家  生命科學歷史悠久 

1991年獨立至今30年,才過30歲的立陶宛經濟暨創新部政務次長澤麥提斯(Karolis Žemaitis)接受訪問時表示:「整個政府就像一個年輕的夥子,行政效率快速、靈活。我們策略目標不只在2030年GDP要成長至5%外,同時要成為歐洲生命科學領域最具吸引力的國家。」

「我們不斷增長的野心,底氣來自於立陶宛的生命科學其實是建立在悠久的歷史之上。」澤麥提斯說。

立陶宛生物技術研究基礎始於1970年代,當時前蘇聯於1971年在維爾紐斯市成立了應用酶研究所,致力於開發細胞生物化學關鍵物質的酶(enzyme)生產技術,不僅成為前蘇聯生命科學的研發重鎮之一,當時全球第一本公認的教科書籍《活體有機體理論(Theory of Organic Beings)》,影響日後生物化學科學甚鉅,就是由立陶宛-波蘭教授Andrius Sniadeckis所出版,該研究所後來催生了中東歐領先的生物技術公司 Fermentas。

2020年,賽默飛世爾科技(Thermo Fisher Scientific) 以2.6億美元收購了Fermentas,「這是立陶宛獨立以來最大的商業併購交易。」澤麥提斯表示。

疫情爆發後的Thermo,瞄準了蛋白質製造、qPCR、細胞療法、次世代定序和基因分型產品的前景,於是看上這座歷史悠久的大型限制性內切酶生產基地,並在併購後隨即擴建製造mRNA 和蛋白質生產用品的廠房,新創造了 140 個就業崗位。

目前,工廠已經擁有1,300位員工,超過100位從事研發分子、蛋白質和細胞生物學產品的科學家。Fermentas更已進入AI自動化合成、生產蛋白質技術,這讓Thermo 如虎添翼,產品也隨著銷往全世界,客戶遍布各洲知名大廠。


立陶宛經濟暨創新部政務次長澤麥提斯(Karolis Žemaitis):「我們不斷增長的野心,底氣來自立陶宛生命科學建立在悠久的歷史之上。」(攝影/王柏豪)

從酶科學到革命性的CRISPR基因編輯發源國

立陶宛獨樹一格的酶科學人文歷史,讓立陶宛在生命科學進步的洪流中,即使可能是個小國家,依然發揮了舉世的關鍵作用。

被認為21世紀生命科學最重要進展之一的CRISPR (基因編輯)技術,知名的維爾紐斯大學生命科學中心 (VU LSC) 教授Virginijus Šikšnys,是最早揭示Cas9蛋白可以切割DNA進行基因編程的先驅。

儘管最後諾貝爾獎頒給了法國科學家夏彭提耶(Emmanuelle Charpentier)和美國道納(Jennifer Doudna),但Jennifer Doudna在她個人的傳記「改寫基因密碼(The Code Breaker: Gene Editing and the Future of the Human Race)」裡,還原了這個事實。

Virginijus 教授一直選擇留在自己國家,依然在VU LSC 帶領研究團隊進行蛋白質與DNA 相互作用的研究,實驗室的使命是完善 CRISPR-Cas9 方法,這項革命性技術可以讓科學家實現如開發慢性疾病的有效治療方法,甚至復活早已滅絕的物種等壯舉。

Virginijus進一步和出自於西班牙知名商學院的Monika Paulě博士,共同創立了基因編輯公司 Caszyme。Virginijus的大師地位,加上Monika本身是新創圈活躍的女性創業代表,Caszyme很快成為整個歐洲矚目的生物技術新星之一。

起家於VU LSC育成中心的 Caszyme,合作客戶已經遠至韓國、日本,Monika站在實驗室門口接受訪問,略帶歉意地說,「我們正在尋找更大的空間擴展生產線,公司已經建立了可生產超過80種以上不同特性的 CRISPR-Cas 蛋白資源庫,其中較小的 Cas 蛋白,可透過腺相關病毒 (AAV) 遞送,直接作為疾病治療開發使用。」

Caszyme 目前正在開發比Cas9蛋白分子更小巧的 CRISPR-Cas12 蛋白,Cas12 是一種單一 RNA 引導的核酸內切酶,⼀旦⽬標 DNA間隔序列相符的分⼦被活化,Cas12a 就可以重複地切割單股 DNA,意味著其設計標靶的能力更高效,這項特性使 Cas12a 成為檢測混合物中微量⽬標 DNA 的強⼤⼯具。


立陶宛基因編輯大師Virginijus Šikšnys博士和Monika Paulě博士(左一)共同創辦基因編輯公司 Caszyme。執行長Monika本身是新創圈活躍的女性創業代表。(攝影/王柏豪)

歐洲菁英分子  開創性研究所在地

CRISPR的應用潛力,讓它理所當然成為《Nature》2023年最值得關注的5大生物技術之一,立陶宛作為CRISPR發源國之一,「小國大生技」的壯志,讓VU LSC 將自己定位為21世紀全球生命科學學習和研究的中心。

VU LSC 設有生物化學、生物技術和生物科學三個研究所,以及一座創新育成基地。 2016 年,在市郊佔地2.4萬平方米(約36畝)的新校區落成以來,其教學和研究設施已成為國內外生物技術和分子醫學領域的合作中心。

2020年,歐盟旗艦生命科學研究組織、歐洲分子生物學實驗室 (EMBL) 就和LSC簽署了合作夥伴協議,EMBL在此成立了基因編輯技術研究所,專注在標靶基因體修飾領域的研發,旨在增加對 CRISPR 及其他抗病毒防禦系統的生物學和其機制的科學探討。

EMBL目前在歐洲有28國成員,擁有 80 多個涵蓋分子生物學領域的獨立研究小組,是跨國政府之間推動對地球生命科學研究、服務、培訓、產業合作一體化的永續組織。

基因編輯技術也是EMBL下一個5年周期(2022-2026)計劃的重要研究領域之一,新計畫是人們在不斷面對環境變化的挑戰背景下,需要在分子層面上進行更多潛在的分子過程和機制的研究,以抵禦未來的危機。

Monika 在談及Caszyme研發的願景時表示,「這樣的科學夥伴關係,目標是提高我們對基本生物過程和疾病機制的理解,並開發和應用新型基因體編輯工具。

讓立陶宛成為基因編輯領域的區域領導者,最終成為整個歐洲大陸領導者。」

創新發展局(Innovation Agency)專案經理Andrius Šliužas也分享,立陶宛有另一位世界級的生物化學家 Saulius Klimašauskas 教授,是VU LSC  生物技術研究所的系主任。

Saulius 是歐洲研究理事會 (ERC)資助的科學家,主要進行表觀遺傳學研究,對在不改變細胞內 DNA 序列的情況下改變基因活性(即DNA 標記)的過程,進行時間的追蹤。

表觀遺傳學變化是人們瞭解疾病發展與機制的關鍵,特定蛋白質在表觀遺傳 DNA 修飾中發揮的作用與多種疾病相關,包括幾乎所有類型的癌症,表觀遺傳學研究對開發新藥物和診斷方法非常重要。

Saulius 過去在美國冷泉港實驗室和日本大阪大學擔任過客座研究科學家,2008年至2010 期間,也曾獲得美國國立衛生研究院 (NIH)資助,專研DNA標記甲基化定向分析,對後來精準治療的檢測開發影響甚鉅。

近期,VU LSC還有一位取得劍橋大學生物化學博士歸國、專注腦神經科學以及侵襲性腦癌研究的女性科學家Urtė Neniškytė博士,也獲選為歐洲神經科學學會聯合會 (FENS) 和科維利基金會(Kavli)卓越研究人員,Urtė更早之前曾連續二度獲選歐萊雅-聯合國教科文組織女性科學家國際新星獎。

這是立陶宛首度被FENS-Kavli入選,無異表彰了立陶宛在腦神經科學上的成就。FENS-Kavli是歐洲年輕神經科學家和產業合作的重要網路,目的是促進跨國合作和參與政策制定。


維爾紐斯大學生命科學中心(VU LSC) 將自己定位為21世紀全球生命科學學習和研究的中心。(攝影/王柏豪)


VU LSC創新育成基地。(攝影/王柏豪)

人才庫成為新創經濟的基石

有了這些世界頂尖的菁英科學家們聚集在維爾紐斯市,他們的光環發揮了磁吸效應,強大的學術機構成為立陶宛生命科學產業的支柱,也開啟了立陶宛生命科學創新的泉源。

過去,年輕的立陶宛學生傾向前往富裕的西歐或美國,然而,根據立陶宛生物技術產業協會(LithuaniaBio)會長Tomas Andrejauskas表示,2021年後發生了逆轉,從世界頂尖大學學成國人返鄉,已經超越了出國人數,立陶宛欣欣向榮的創新朝氣,讓國內外的優秀人才勇於回歸或在地投入創業。

Tomas說,同樣在2021年這年,政府大刀闊斧將過去負責立陶宛貿易出口、開發和創新的機構合併而成「一站式服務中心」———經濟與創新部(Innovations Development Department),目前投入 500萬歐元的資金,計畫讓創新創業者直接受益。

除了幫助創新創業的各項資助激勵政策外,政府還舉辦「Startup Fair」新創國際大賽,這跟「波羅的海生命科學展」一樣,都是指標性的國家級展會,不僅成為歐洲新創公司躍躍欲試的舞台,也藉此打造和國際緊密連結的創新生態系統和天使投資圈的即時網絡。

「立陶宛這幾年新創經濟扶搖直上,過去20年成長了16.6倍,在歐洲國家排名第2。其中,生命科學新創在過去10年中增長了11倍,已經成為立陶宛最有價值的產業之一。」Tomas 自信地說。

「一流的人才庫是我們的關鍵優勢。」創新發展局局長Paulius 在演講中直指,立陶宛充滿了高素質人才、56%的人口接受高等教育、專業人士中 85% 的人能說流利的英語、53% 人口至少會說 2 種外語。目前,立陶宛生命科學領域總計有超過8萬名從業人員,超過 5萬名從事開發相關工作。

因為歷史事件的結合,導致了立陶宛獨特的生命科學生態系統,四分之一的學生傾向於 STEM (科學、技術、工程和數學)學科,超過一半還是女性。讓這個小國擁有了超過15,000 名研究人員和科學家,其中一半在生命科學領域,不缺乏才華橫溢的生命科學專家。

近3年來,立陶宛在世界級合成生物學――國際遺傳工程機器設計競賽(iGEM)中,已經兩度擊敗哈佛大學、牛津大學和麻省理工學院等大學學生,獲得金牌勝利。

目前,立陶宛擁有6所生命科學相關專業大學,全國有8個生命科學研發中心和5座科學產業化大樓,主要集中在首都維爾紐斯市;距離維爾紐斯市約一小時車程的第二大城考納斯(Kaunas)則是醫療科技聚落,考納斯理工大學在此不斷培養精通醫療設備開發的工程新血,吸引機械工程製造廠環繞。

Paulius強調「我們不斷透過大學人才網絡和政府密切的合作計畫,來獲得多元化的人才,加上相對歐洲各國節約的勞動成本,對外國投資的創新創業而言,立陶宛是深具吸引力的。」

跨國大廠集群 生命科學行業最具成本效益地點

事實上不只新創蓬勃,幾家跨國著名生技醫藥大廠,紛紛在疫後國際供應鏈重組的變化下,選擇落腳立陶宛開展業務。

據官方數據,2020 年,立陶宛在生命科學領域吸引了 6 家外國企業投資,雖為數仍不高,但這樣的外資項目年增長率位居當年全球第二。

美國神經科藥物大廠Biogen,看上了立陶宛優秀的人才以及政府的招商政策,於2020 年6 月在立陶宛新設立了Biogen子公司,積極與當地腦神經科學家建立合作。

羅氏大藥廠於2023年在維爾紐斯市設立的區域市場商業中心也正式啟動,羅氏立陶宛總經理Stefano Volontē接受訪問時表示,「羅氏致力實踐個人化醫療(包括藥物和診斷工具)開發,立陶宛生命科學和醫學界非常活躍,並特別為臨床試驗給予有利的商業環境,能在針對患者的個人化治療方法上,提供各種積極的合作項目。」

創新局提供的資料也顯示,獲得批准在立陶宛進行臨床試驗的時間不到60天。目前,立陶宛每年進行40~60個臨床試驗,超過90家國際生技製藥公司已經在此展開臨床試驗,其中又以三期臨床最受歡迎,主要研究領域為腸胃疾病、腫瘤學和內分泌學。

落地多年的跨國大廠還有製藥巨頭 Teva;外科手術醫療器材大廠 Intersurgical也將主要工廠設立在立陶宛,其工廠規模目前也是在地最大的醫材生產廠;知名國際實驗研究器材供應大廠法國羅蓋特 (Roquette),著眼立陶宛獨特的蛋白質製造歷史,2008年就在立陶宛設立研發中心,主要開發植物成分、蛋白質和藥用輔料,比肩該公司在美國、新加坡、中國和法國的實驗室。

LithuaniaBio會長Tomas 在簡介立陶宛時直言,根據一項針對歐盟國家投資目的地比較調查報告,立陶宛被列為生命科學行業最具成本效益的地點。「在立陶宛運營一個生命科學研發中心,每年的成本約為 87.05萬美元,儘管這兩年可能稍有增長,依然遠低於歐盟其他國家每年 218 萬美元的平均水平。」

政府堅定承諾  生命科學最優先產業

經濟暨創新部政務次長澤麥提斯表示,「生命科學已經在立陶宛的政治議題上佔據非常重要地位,因此,政府積極支持研發項目,我們也深信立陶宛巨大的科學潛力,將為我們帶來世界頂尖的研究,以及獨特性競爭產品的開發。」

「生命科學是立陶宛最優先的產業,舉國上下都會傾力支持它。我們不只希望生命科學產業能為立陶宛創造經濟與更廣泛的應用,也希望能為全球環境和生命品質做出貢獻,國家小,從來不是我們的問題!」澤麥提斯說。


立陶宛技術產業協會(LithuaniaBio)會長Tomas Andrejauskas:「2021年後,立陶宛學成國人返鄉已經超越出國人數,欣欣向榮的創新朝氣,讓國內外優秀人才勇於投入創業。」(攝影/王柏豪)

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 111