人體的微生物基因體是人類的100多倍，腸道微生物與人體的各種疾病環環相扣，嚐糞真的能夠治百病？
臺灣《特管辦法》開放微菌叢植入治療(FMT)，開啟FMT治療元年，也同步推動臺灣人專屬微生物相庫建構，政府更將在今年啟動「微生物中綱計劃」！
從精準醫學、精準健康邁向精準營養，主宰人體的關鍵――微生物，處處掀起「菌菌商機」淘金熱，「菌菌商機」黃金時代來臨下，該如何掌握先機？臺灣又有哪些公司已經搶進賽道？是否真能成為未來明星產業？本刊帶您一探究竟！

責任編輯：李林璦
採訪整理：李林璦、吳培安
撰文：李林璦、吳培安
資料研究：本刊資料研究中心
攝影：李林璦、吳培安
視覺／美術設計：黃黛鵑

腸腦軸、腸心軸、腸肺軸、腸腎軸……，近年來，大家對這些名詞應該不陌生，腸道中的微生物與人體的各種疾病環環相扣，甚至未來，都有可能不再聞癌色變，而是嚐糞治百病？

在國外，目前已經有三款活菌療法(Live Biotherapeutic Product, LBP)獲批准上市，但均僅開放用於治療復發性困難梭狀桿菌感染症(Recurrent Clostridium difficile Infection, rCDI)。

而全球首款活菌療法、微菌叢植入治療(Fecal Microbiota Transplantation, FMT)產品是BiomeBank的BIOMICTRA，在2022年11月時，獲得澳洲醫療用品管理局(TGA)批准；隔一個月後，12月，美國食品藥物管理局(FDA)批准Ferring Pharmaceuticals的Reybota，其可透過灌腸或內視鏡將微菌叢植入直腸中。

2023年4月，Seres Therapeutics與雀巢健康科學(Nestle Health Science)共同開發的Vowst (SER-109)獲FDA批准上市，成為首款「口服」FMT療法，也是微生物療法的重要里程碑。

許多公司都正爭相搶攻糞便微生物體療法領域，例如，日本慶應大學教授Kenya Honda共同創辦的Vedanta Biosciences，其運用培養體技術，培養出腸道的好菌，開發成為口服微生物療法，目前正在進行復發性困難梭狀桿菌的臨床三期試驗，以及發炎性腸道疾病(IBD)的臨床二期試驗，更獲得輝瑞(Pfizer)、比爾和梅琳達蓋茲基金會等投資人的注資青睞。

此外，國際間尚有針對食物過敏、肝性腦病變、移植物抗宿主疾病(GvHD)的活菌療法都正在進行臨床試驗。

不過，亦有公司在這領域慘遭滑鐵盧，指標性的微生物療法公司Finch Therapeutics在2023年1月傳出，迫於資金前景黯淡、受試者招募緩慢等因素，決定停止其實驗性藥物CP101治療CDI的臨床三期試驗PRISM4。

《The Economist (經濟學人)》在數月前的2023年11月，以「Microbiome Treatments Are Taking Off」為題，直指微生物治療的時代即將來臨，微菌叢植入治療只是一個開端……。

事實上，從市場估值來看，微生物療法有望成為21世紀的明星產業，市場調查公司《The Business Research Company》報告指出，2024年至2028年間，全球微生物療法市場將以年複合成長率(CAGR)16%成長，達到12.4億美元。

《The Economist(經濟學人)》在數月前的2023年11月，以「Microbiome Treatments Are Taking Off」為題，直指微生物治療的時代即將來臨。(圖/ AI製圖)

基因體解碼 加速微生物黃金時代來臨

微生物時代如何軍臨天下？各專家皆認為與「基因體計劃」大有關係。

在20世紀初人類完成基因體解碼後，發現人體有2.5萬個基因，但在人體的皮膚、腸道、口腔、生殖器和任何部位中生存的微生物基因體高達300萬個，是人類基因體的100多倍，說人體是被微生物而主宰也不為過。

2008年，美國啟動了人類微生物體計畫(Human Microbiome Project, HMP)，總共投入了1.5億美元，美國國家衛生研究院(NIH)於2012完成了為期五年的人類微生物體計畫的第一階段研究，於2013年至2016年完成第二階段的計畫。

全球各國亦紛紛投入其中，歐盟同樣於2008年啟動MetaHIT，由來自8個國家的學術界及產業界一同進行該計畫，估計共投入2,000萬歐元。

除此之外，尚有加拿大的Canadian Microbiome Initiative、日本的Human MetaGenome Consortium、法國的MicroObes、中國的Meta-GUT、新加坡的Human Gastric Microbiome與澳洲的Australian Urogenital Microbiome Consortium，國際上共約有8個研究人類微生物體的計畫。

此外，還有國際微生物大師Rob Knight教授與Jeff Leach教授共同於2012年發起群眾募資公民科學項目(Citizen Science)――美國人腸道微生物計劃(American Gut Project)，旗下還有附屬的British (英) Gut、Australian (澳) Gut及Asian (亞) Gut。

「因為有人類基因體計劃的成功，基因定序與分析技術成熟，加上電腦可進行大量的分析與儲存，以及定序的成本下降，都加速全球迎向微生物的黃金時代。」林口長庚紀念醫院副院長邱政洵表示。

開啟FMT治療元年 建構臺灣人專屬微生物相庫 

全球微生物時代來臨，臺灣也不遑多讓，最早在2017年時，長庚完成第一例FMT治療，並在2019年成立微菌治療中心與微菌銀行。

同樣在2017年，國立陽明交通大學醫學院教授吳俊穎就成立了台灣微菌聯盟，一成立後，便開始推動FMT成為rCDI的標準療法，超前亞洲多個國家。

緊接著，衛福部在2018年9月公告的《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》(特管辦法)，開放微菌叢植入治療rCDI，將FMT作為一項醫療技術來管理，2019年亦成為了「臺灣微菌叢植入治療元年」。

2023年，吳俊穎又邀請澳洲、新加坡、日本、香港、馬來西亞等多國共同成立「亞太微菌聯盟」，希望促進跨國的產官學研醫合作。 

同樣在2017年，圖爾思生物科技公司聯合長庚大學微生物相研究中心共同發起「台灣腸道公民科學計畫」(Taiwan Gut)，期望邀請1,000名臺灣民眾參與腸道微生物科學研究，並提供個人化腸道微生物檢測報告，但該計畫於2018年招募達488人時暫停。

圖爾思生技副總經理郭育倫指出，當時發現國外的微生物研究已經陸續起飛，但是臺灣做的人還是很少，首要希望透過台灣腸道公民科學計畫來進行「市場教育」，並收集數據定義出何謂臺灣人的健康腸道標準。

他表示，後續運用深度學習模型分析，比對微生物相數據與國際上的文獻後產出報告，不僅讓民眾了解自身的腸道菌相組成與疾病的風險，並提供營養師的專業建議，期盼能喚起民眾對健康的警覺意識。

郭育倫也分享，從488人的數據中觀察到，肉食主義者與素食主義者的腸道菌相相比壞菌較多，此外，AKK菌(俗稱為瘦瘦菌)在臺灣人的比例中約佔3~5%。

此外，2020年，國家實驗研究院國家高速網路與計算中心創建了台灣人體微生物相資訊平台(Taiwan Human Microbiome Data Portal, HMP@TW)，致力於收集臺灣研究人員所產出的人體微生物相數據，讓日後研究人員探索人體微生物相的特徵資訊時，能有完整的分析數據資料，以了解微生物與人體健康和疾病的關聯，目前共收集了13個研究單位，近千筆的微生物相研究數據。

2023年，國科會補助展開 「建置國家人體微菌研究合作與技術服務核心設施計畫」，將建立國內第一個國家級的微菌銀行，並由陽明交通大學、食品所生物資源保存及研究中心、臺大醫學院附設醫院、臺大藥學系及多所醫學中心共同執行。

吳俊穎表示，計畫將結合臨床大數據資料與標準化腸道菌相分析的糞便微菌叢資料庫、微菌叢代謝體整合資料庫、自動化報告與分析平台及疾病動物細胞模式，以及打造微菌培養體學、代謝體、動物模式、微菌叢植入製備等四個重要的微菌研究中心。 

吳俊穎指出，其中的微菌叢代謝體整合資料庫，將成為臺灣第一個檢測代謝體的國家級核心設施。

到明(2025)年，還有望迎來臺大醫院微菌中心設立，吳明賢透露，臺大醫院將於建造中的健康大樓裡成立一個微菌中心，預計將在2024年底完工，2025年啟用。

2017年，圖爾思生物科技公司聯合長庚大學微生物相研究中心共同發起「台灣腸道公民科學計畫」，圖爾思副總經理郭育倫指出，希望透過計畫來進行「市場教育」，並收集數據定義出何謂臺灣人的健康腸道標準。(攝影/吳培安)

臺政府急起直追 今年啟動「微生物中綱計劃」

在FMT元年啟動前，政府同步挹注微生物的創新研究。如2018年，國科會就推行「人體微生物相專案研究先導計畫」；2020年接續推動「人體微生物相專案研究計畫」；2024年，則有「微生物相在精準健康之研發及應用」的四年期計劃，主要是希望運用微生物相開發出疾病預測與分析的生物標記或技術，以將微生物相用於疾病的診斷與治療。

前幾期的計劃也已經有了部分成果，並在2023年的亞洲生技大會(Bio Asia)上公布，包含在發展疾病預測與診斷上，臺灣大學醫學院教授高淑芬研究團隊，運用腸胃道微生相建構自閉症預測、臨床診斷及個人化醫療建議；陽明交通大學醫學院教授暨台灣微菌聯盟理事長吳俊穎研究團隊，則透過腸道菌相發展肝癌輔助診斷與療法。

吳俊穎分享，肝癌是臺灣致死率第二高的癌症，但是至今都沒有好的篩檢方式，最常使用的甲型胎兒蛋白(Alpha-Fetoprotein, AFP)準確率約7成多，但對於早期肝癌的準確率不高，還需要搭配耗時的超音波檢查。

但若能透過定期檢測微生物相，只需要在家採集糞便寄回，便可以做到肝癌篩檢與手術預後評估，將檢測準確度從7成提高到9成以上。

而在疾病治療方面，則有吳明賢團隊運用本土AKK菌株改善代謝性脂肪肝病；成大醫學院教授鄭修琦團隊，開發普氏柔嫩梭狀桿菌的胞泌體，來中和困難梭菌毒素、調控腸道發炎反應；成大醫學院教授楊燿榮團隊，運用加氏乳酸桿菌及龍根雙岐桿菌預防與治療腸絞痛及異位性皮膚炎；長庚大學醫學院教授賴信志團隊，運用戈氏副擬桿菌(Parabacteroides goldsteinii)改善慢性肺阻塞疾病(COPD)進展。

吳明賢指出，微生物研究不只是在學界蓬勃發展，也逐漸獲得產業與政府重視。

國科會更將於今年度展開微菌中綱計畫。

精準醫學、精準健康邁向精準營養掀起「菌菌商機」淘金熱

政府與學研醫在微生物領域上投入熱絡，產業界也同步瞄準「菌菌商機」的三大商機板塊進行延伸，包含了臨床醫學(感染症病原檢測)、預防醫學(個人腸道菌相檢測)，以及營養保健(次世代益生菌)。

仰賴著基因定序而起飛的微生物領域，亦有許多廠商運用次世代定序、第三代定序跨入微生物的檢測，像是圖爾思生技、亞洲準譯、吉蔚精準檢驗、百歐精準生物醫學、康健基因、微菌方舟、優品生醫、長弓生化科技等等。(請詳見〈盤點臺灣「菌菌商機」8 家新生代〉文後附錄)

亞洲準譯是將定序運用在臨床病原體檢測中的佼佼者，其是全臺首家、也是目前唯一以病原基因檢測服務，獲得衛福部實驗室自行研發檢驗技術(LDTS)認證的業者。

亞洲準譯創辦人暨執行長劉君豪表示，目前臨床上的病原微生物檢測多是仰賴3至7天的血液培養，或是直接使用抗生素看是否有效，但是，亞洲準譯透過次世代定序技術，可以在48~72小時內，一次把兩萬多種臨床病原微生物檢測出來，對症下藥，將傳統約20%的檢出率提高到超過80%。

「病原體檢測是微生物賽道中最獨特，也是最能夠帶來醫療效益的下一個明星產業，因為檢測完對應的治療解方十分明確，加上定序技術不斷發展、成本降低，臨床需求只會有增無減。」劉君豪認為。

目前，亞洲準譯也正發展透過微生物檢測，來進行癌症化放療後的敗血症預測，有助於降低復發風險，降低患者死亡率。

除了臨床上的急性感染症外，吳俊穎也指出，微生物相將從過去用於疾病篩檢、診斷或治療的「精準醫療」，走向下一階段──「精準健康」，在微生物相還沒有發生變化或即將發生變化時就開始監控，並維持健康的狀態。

現在，已有非常多研究已經指出，在許多疾病的前期，如糖尿病、高血壓，腸道微生物相就已經開始變化。

雷文虎克生物技術創辦人暨執行長臺大化學系教授徐丞志，就是從腸道微生物與慢性病的關聯切入市場。徐丞志指出，在標靶治療、細胞治療、免疫治療陸續出爐後，未來癌症可能不再是不治之症，取而代之、真正威脅人類健康的是長期慢性病，特別是代謝性疾病，其都跟腸道環境的異常有關。

「腸道微生物相是一個十分複雜的生態系，其攜帶的基因量非常大。不過，許多基因最後都殊途同歸：進行特定的功能、或是產生特定的代謝物，並且真正與疾病具有關聯，也因此，雷文虎克從代謝體著手。」他說。

雷文虎克運用質譜檢測微生物代謝體，並同步開發後續整套解方，包含次世代益生菌、以及個人化預防醫療衛教諮詢。徐丞志指出，目前建立超過百株的臺灣本土AKK菌株之菌種資源庫，也是迄今全世界最大的次世代益生菌AKK菌種庫。

「要有精準的預測，才能做精準的預防。」吳明賢強調，從亞健康族群在往前延伸到健康族群，吳明賢研究團隊開發了從微生物相來看適不適合吃紅肉的檢測，可讓民眾從日常飲食就開始精準營養。

吳明賢研究團隊是透過檢測腸道菌所生成的氧化三甲胺(Trimethylamine N-Oxide, TMAO)產能，他們發現，葷食者的腸道菌TMAO高產能機率，為素食者的10倍。

此外也發現，對於TMAO高產能者，服用紅肉中富含的肉鹼後造成心血管疾病的風險較高，且對肉鹼的生物吸收率較差，而TMAO低產能者若連續服用肉鹼，也會改變腸道菌叢成為高產能者。

他指出，未來，這項檢測項目可以搭配目前LDTS來進行產業化，例如在健康檢查中的心血管套餐裡加測這個項目，不僅能讓民眾檢測疾病外，還可以提供早期預防的建議。

由於腸道微生物相最大的影響因子就是飲食，吳明賢強調，營養並不只是日常飲食而已，它事實上甚至可以作為治療的主力，營養學在未來將會變得更加重要，「精準營養」絕對是將來可以作為預防甚至治療的新方向。

吳明賢強調，營養並不只是日常飲食而已，它事實上甚至可以作為治療的主力，營養學在未來將會變得更加重要，「精準營養」絕對是將來可以作為預防甚至治療的新方向。(攝影/吳培安)

區域性、大數據、發酵產業打基石 微生物將成臺灣未來明星產業

吳俊穎認為，全球微生物相產業正在開始起飛，臺灣的起步也不晚，非常有機會發展成臺灣未來的明星產業！

尤其是微生物相受到飲食、環境、生活習慣影響很大，具有「地域性」的特點，在歐美發現療效好的菌株，在臺灣不見得有同樣效果，很難一體適用。

吳俊穎譬喻，微生物相就像是一座原始森林，若是要種植外來種進去，可能就會長不好，也因此成為歐美產品進入亞洲的一堵壁壘。

「這與過往的製藥業全球競逐、贏者全拿很不一樣，也成為臺灣發展微生物產業的利基之一。」吳俊穎說。

臺灣擁有的健保大數據資料庫也是領先全球的利基之一，未來可經患者同意下連結微生物相分析結果，就能進一步瞭解到患者的疾病史、用藥史對於微生物相的關聯。

此外，臺灣的發酵產業技術實力驚人，益生菌廠商不只技術好，製程技術優異，品質與產量都具有國際水準，因此，臺灣若要發展活菌產品，就很容易找到合作夥伴能夠讓你有競爭力的進入市場。

不過，徐丞志也指出，若是要發展次世代益生菌AKK菌還有些許挑戰，由於AKK菌是絕對厭氧菌，從養菌到發酵全程都需要無氧，培養條件很嚴苛，因此，當務之急是要集合國內具備厭氧菌放大量產能力的代工廠，強強聯手打造臺灣國家隊。

接著，研發最看重終端市場，臺灣人對益生菌的接受度高，也有利於讓產品進入市場。不過，目前大部份的益生菌產品多以大眾藥妝店、藥局等通路進行販售，就會跨入臺灣微生物產業的紅海市場。

而雷文虎克的商業模式有別於一般，他分享，透過檢測、次世代益生菌、診所搭建的平台，讓專業的醫師、營養師、衛教師與民眾接觸，架構起醫療級微菌功效產品的品牌印象。

吳俊穎指出，微生物相產業發展的挑戰還是在於資金，要從研發、臨床試驗走向產業化，資金是不可或缺的，但好在國科會的計劃能夠作為初期的柴火，有初步成果後，也有望讓創投進一步投入。

吳明賢也期許，臺灣的研究量能豐沛，許多產業界對微生物領域十分有興趣紛紛投入，同時也很值得政府主動投注資源扶植，形成一個更大規模的產業鏈。

徐丞志指出，將透過台灣微菌聯盟與產學界一同攜手教育消費者了解次世代益生菌，並組織建言團與官方溝通。(攝影/吳培安)