撰文/昱厚生技研發長 張銘一

儘管全世界已走出新冠疫情大流行高峰，但新冠病毒的多種變異病毒株並無法實現清零，即使新冠疫苗在短期間內，提供基礎的個體保護效果，由於無法有效阻絕傳染，風險會一直會存在，尤其對於免疫力較差的年長者和免疫功能低下的人更是，因此仍需要創新方法，開發出更廣泛且持久的防護措施。

「鼻噴劑型新冠疫苗」是透過鼻噴投藥，直接在人體上呼吸道黏膜誘發免疫反應，也被視為是次世代新冠疫苗的發展主流之一。

誘導呼吸道高濃度IgA抗體 建立第一道病毒防護網！

簡單來說，疫苗的功能是誘導身體產生抗體，以抵禦疾病，例如：血清中的IgG抗體、在黏膜組織上的IgA抗體等等。

鼻噴疫苗除了誘導IgG外，重點即是誘導出針劑疫苗所無法產生的黏膜IgA抗體，在病毒入侵的第一道關卡額外建立起防護網；不過因為其開發困難，純鼻噴所誘導出的血清抗體亦不高，致使商品化的腳步較慢。

目前，昱厚已透過動物證實，若在肌肉注射疫苗的基礎上、再投以鼻噴疫苗來強化，可以誘發很高的IgG與IgA，提供更完整的保護效果，有機會阻止病毒再次傳播。

因此，鼻噴劑型新冠疫苗若做為加強劑或追加劑使用，將可加速其發展，且由於採非侵入式投藥，接受度較高，有助提升整體防疫網。

昱厚的鼻噴疫苗是以自主開發的LTh黏膜免疫調節（或稱LTh黏膜免疫佐劑）技術平台，搭配疫苗抗原開發而成，目前分別針對流感與新冠肺炎二大適應症做產品開發，其中，鼻噴劑型流感疫苗（AD07030）已完成臨床二期，正著手規劃三期臨床試驗設計。至於鼻噴劑型新冠疫苗則處於臨床前研究。

LTh原是由大腸桿菌分泌產生的蛋白毒素（大腸桿菌熱不穩定腸毒素蛋白），原野生型為AB5結構蛋白質，我們利用基因重組技術的單點突變，將其去毒成LTh。此LTh蛋白複合體可用來做爲疫苗的免疫調節劑，以增强疫苗抗原的免疫反應。

LTh具黏膜免疫調節功效，可以活化呼吸道上皮細胞的先天免疫反應（innate immunity），降低呼吸道發炎反應。目前，有很多廠商都在發展大腸桿菌熱不穩定腸毒素蛋白AB5的衍生物，而昱厚LTh的特色之一，在於不易刺激神經細胞分泌IL-6（一種促發炎細胞因子），因此開發出的鼻噴新冠疫苗具有較高的安全性。

昱厚動物實驗證實：「肌肉注射+鼻噴」有效誘發新冠中和抗體

我們在老鼠的新冠疫苗免疫試驗上，分別設計肌肉注射疫苗搭配鼻噴疫苗加強劑等多個試驗組合，發現只要是先肌肉注射疫苗，後續無論第二劑或第三劑再投予鼻噴疫苗做為加強劑，相較單純注射或單純鼻噴，都能誘發高力價的專一性血清抗體IgG，和呼吸道黏膜中和病毒抗體IgA。

回到真實的世界，新冠疫情的大流行，大多數的人都已接受過至少一次的肌肉注射的新冠疫苗，對於次世代新冠疫苗的需求，是繼續以針劑方式施打？或是使用非侵入式的鼻噴劑型？

新冠病毒的變異速度之快、難以預料，次世代疫苗的開發將持續在後追趕，然而目前的疫苗仍無法涵蓋上呼吸道的保護，若在現有的肌肉注射疫苗基礎上，以新冠蛋白疫苗添加LTh佐劑做為鼻噴加強劑開發，可能補足現有針劑疫苗無法有效控制傳染的缺點，或可減少疫苗抗原的使用量和接種次數。

令我們興奮的是，這個結果與趨勢顯示，只要能在第一時間於鼻內中和掉病毒，就不會在呼吸道複製、也不會再擴散到肺部，並且此技術在未來鼻噴疫苗的選題開發上，具有高潛力及兼容性，不僅適用於新冠肺炎，對於其他適應症，例如流感、呼吸道疾病等，都可以展現鼻噴疫苗的優勢。