美國時間8月7日，哥本哈根大學健康與醫學科學學院諾和諾德基金會(Novo Nordisk Foundation)基礎代謝研究中心團隊於《Cell》發表的回顧型論文，全面盤點中樞神經系統(CNS)如何整合來自脂肪組織、胃腸道、胰臟與肝臟的內分泌訊號，再加上快速的神經傳導，共同塑造食慾、能量消耗與獎賞機制，這些研究不僅解釋肥胖的神經生物學基礎，也為未來減重藥物開發的提供重要方向。

肥胖的機制包含腦驅動的暴食行為以及周邊組織對能量的保存兩種機制，想開發安全有效的減重治療，必須了解大腦、腸道、脂肪組織與肝臟之間的訊息交流。

能量穩定來自神經內分泌訊號的整合

其中影響大腦能量平衡迴路的訊號多來自腸道。當腸腔內有營養物存在時，腸內分泌細胞會釋放 GLP-1、GIP、CCK 等荷爾蒙進入循環；同時，迷走神經的傳入纖維也會將腸道的機械與化學訊號，例如膨脹情況與營養含量，傳遞至大腦，進一步影響能量平衡的中樞迴路。

這項回顧型論文，綜合了中樞神經系統，包括：迷走神經、下視丘、皮質邊緣系統等，如何整合神經內分泌訊號來控制能量穩定。

下視丘迴路：設定食慾與能量消耗量

對應到大腦部份，「下視丘弓狀核(ARC)」中存在一條對循環荷爾蒙極為敏感的黑色素皮質素迴路，能接收來自胃腸道、脂肪組織與代謝物的訊號。該迴路包含兩類功能相反的神經元，如促進飢餓的AgRP神經元，以其促進飽足的POMC(前腦內啡-黑色素激素-腎上腺皮質素激素)神經元，在兩者共同調控下游黑色素皮質素受體4(MC4R)神經元的活性，進而抑制進食行為。

這些迴路的突觸可塑性會隨能量狀態而動態調整，而由於ARC可調控的層面廣泛，也使下視丘得以扮演中樞調控角色，進而設定整體何時產生食慾，何時消耗能量。

腦幹與迷走神經：無不適感的抑制進食

接著是「背迷走神經複合體(DVC)」，負責整合來自內臟的訊號，以調控進食的結束。其中，在延腦的孤束核(NTS)內，降鈣素受體(CALCR)神經元，尤其是分泌泌乳激素釋放激素(RLH)的亞群，可以在不引起厭惡感的情況下有效抑制進食，並透過多突觸路徑抑制AgRP神經元所驅動的飢餓感。

相比之下，最後區(area postrema, AP)的迴路，則是將食慾抑制與不適感綁在一起。這些差異也會使GLP-1受體在不同區域具有區域性特異性，例如當GLP-1受體是位於AP中，其被活化時便會引發噁心與不適，但在NTS中則主要促進飽食感。這也解釋了有些GLP-1藥物副作用較低的原因。

邊緣系統與下視丘：動機與獎賞系統選擇可口食物

在「中腦皮質邊緣系統」路徑中，則有腹側被蓋區(VTA)的多巴胺神經元，扮演尋找食物的動機，而在外側下視丘(LH)可分泌黑色素濃縮激素(MCH)與食慾素(orexin)的神經元，會與獎賞迴路機制互動，使個體更傾向追尋可口食物。

文章也指出，由於能量恆定性系統與享樂性系統緊密相扣，若要設計有效的減重療法，必須在減弱進食衝動的同時，不削弱日常生活的動力。

此外，來自腸道到大腦的迷走神經訊號在感知糖分後，能活化多巴胺神經元，這也部分解釋為何即使味覺刺激不強，超加工食品仍如此吸引人。

單胺類、雙重升糖素到胰澱素受體激動劑 減肥藥物沒有最好只有更好

文中也盤點了針對大腦神經迴路的減肥療法，包括早期藥物主要透過單胺類，如多巴胺、正腎上腺素、血清素進行作用，可達到約8%~10%的體重減輕，但這些療法會伴隨心血管、腸胃與精神方面的副作用。

隨後，GLP-1類藥物問世並帶來突破，此類藥物經過特殊設計，可延長在體內的作用時間，例如利拉魯肽(liraglutide)在無糖尿病的肥胖患者中，進行56週的治療，可達到5.4％的體重減輕。

後續也還有雙重升糖素藥物，能同時結合葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(GIPR)與GLP-1R，減弱GLP-1R活化所帶來的噁心感，同時保留抑制攝食的效果。

以及胰澱素(amylin)受體激動劑，其會與降鈣素受體–受體活性調節蛋白(CALCR–RAMP)複合體結合，並在AP與ARC中發揮作用，以抑制攝食，且可能伴隨較少的不適訊號。目前已有產品開發成GLP-1R/胰澱素受體的雙重致效劑amycretin，在臨床一期/二期試驗中顯示可達到24%的減重效果。

不過整體來說，目前為止仍有待釐清哪些神經元族群能維持「無不適感」的飽足、飲食與壓力如何重塑下視丘、腦幹與獎賞迴路的突觸可塑性等，這些問題的解答將是未來優化個人化減重治療、減少停藥率的關鍵。
 

資料來源：https://www.news-medical.net/news/20250811/Braine28099s-energy-control-map-offers-blueprint-for-next-gen-weight-loss-therapies.aspx 

 (編譯/實習記者 康育華)