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徐瑋萱：解析阿茲海默症腸內益生菌vs.致病菌競合關係 EV有望藥品化？
(圖片來源:主辦單位提供)
徐瑋萱分享了腸道微生物的胞外囊泡(EV)應用於阿茲海默症發展潛力的相關研究。她指出，糞桿菌屬中的普拉梭菌(F. prausnitzii)是一種丁酸生成菌，因其對腸道的抗發炎保護機制，被視為具備潛力的次世代益生菌。在給予阿茲海默症小鼠普拉梭菌的EV 8週後，發現Aβ在小鼠腸道的堆積減少、腦病徵改善，同時乳桿菌的組成也增加，顯示普拉梭菌和乳酸菌之間可能存在協同生長作用。
於此同時，研究團隊發現，阿茲海默症小鼠腸道中的具核酸桿菌(F. nucleatum)增加，而給予具核酸桿菌的EV，則會加重小鼠的阿茲海默症病徵。徐瑋萱表示，這是一種惡名昭彰的致病共生菌，它過去已經被發現和大腸直腸癌和口腔疾病有關，現在則可能同時是一種阿茲海默症的致病共生菌。
研究團隊也進一步探討普拉梭菌與具核酸桿菌之間的交互作用，發現普拉梭菌的EV，會抑制具核酸桿菌的生長；具核酸桿菌的EV，則會促進腸細胞發炎、縫隙變大、釋放宿主細胞EV，這些EV又會反過頭去促進具核酸桿菌的生長。
徐瑋萱表示，微生物所分泌的EV比起菌株本身，更具開發成藥物的潛力，不僅生物安全性、生物可用率較安心，工業化大量生產也有優勢；然而，目前研究對微生物EV所知的運作機制較為不足，也缺少充分的品質控管指標(QC)，因此距離開發成藥物還有一段路要走。
周士軒：微生物基因體+代謝體整合 為癌症治療、自閉症帶來新曙光
(圖片來源:主辦單位提供)
周士軒分享如何利用多體學工具，在人類微生物體中找出潛力生物標誌、進一步應用於疾病研究與治療開發。他表示，代謝體與小分子是微生物體功能最直接的呈現形式，對於微生物體與代謝體的整合研究來說，重點在於串聯宿主與各身體部位微生物的DNA資訊與代謝物資料，從DNA一路追溯到最終的小分子產物，以充分理解微生物體在體內扮演的角色。
接著，周士軒介紹了散彈槍宏基因體學(shotgun metagenomics)的應用。他表示，相較於傳統的16S核糖體定序，此方法能更深入解析微生物的功能潛力，不僅可進行分類分群，也能進一步對應蛋白質與代謝小分子，使研究者能更精確掌握微生物在體內可能執行的生物功能。
在代謝體分析方面，則可透過血液、尿液、組織等檢體，經萃取與質譜分析後，透過資料庫比對與統計分析，找出具顯著差異的代謝物，並進一步結合微生物、轉錄體與蛋白體資料進行關聯分析。
講者也分享多篇近期研究案例，包括嬰幼兒腸道菌發展、生活型態對微生物與代謝體的影響，以及在疾病應用方面，微生物體在癌症免疫治療與自閉症類群障礙(ASD)中的應用研究。
徐丞志：腸道菌代謝物成為可動態調整疾病風險指標 助攻慢性疾病
(圖片來源:主辦單位提供)徐丞志分享，許多慢性疾病的發生，從心血管疾病、代謝性脂肪肝、糖尿病或肥胖，都與腸道菌群失衡與代謝異常高度相關；在代謝性疾病與健康老化議題上，腸道菌調控已成為當前極具潛力的研究方向。
其中，腸道菌所產生的代謝物，在疾病預測的臨床價值備受重視。徐丞志指出，相較於基因檢測僅能預測長期風險，腸道菌代謝物不僅可預測健康風險，同時也是一種可動態調整的生物指標，能在3到5年間反映疾病風險變化，實用性高。
做為一位代謝體科學家，徐丞志也分享其創辦的雷文虎克生技團隊，在產業端的研究成果，指出透過篩選特定腸道菌株，可有效降低動物體內不良代謝物生成，並已進行專利申請與產品開發。
例如，針對當紅的GLP-1類減重藥物，徐丞志表示，這些藥物雖具顯著效果，但也伴隨噁心、胃排空延遲與停藥後復胖、產生藥物依賴性與敏感度下降等問題。相較之下，透過腸道菌自然刺激腸道細胞、分泌內源性 GLP-1，屬於較為溫和且長期可行的方式。
目前，國際上已經將Akkermansia muciniphila (簡稱Akk菌)，做為改善代謝、幫助減重的次世代益生菌，雖然臺灣尚未將Akk菌產品合法化，但在徐丞志團隊的臨床研究中，已經發現受試者血中GLP-1濃度顯著上升，體重、體脂肪、血糖與胰島素阻抗等指標亦出現改善。
徐丞志也透過雷文虎克生技，建立超過百株Akk菌之本土菌株庫，並針對不同適應症進行功能驗證，目標是從中篩選出最合適的菌株進行商品化，並已完成毒理試驗、正在向衛福部申請，希望成為全亞洲第一個上市的合法Akk菌產品。
李沛璋：揭示腸肝軸關鍵角色！腸道菌與代謝物左右肝癌免疫治療成效
(圖片來源:主辦單位提供)
李沛璋的研究聚焦於探討腸道菌、代謝物與肝臟腫瘤微環境之間的交互作用，希望為患者找出可預測免疫治療效果，甚至可作為治療調節目標的關鍵因子。他指出，肝臟與腸道之間會透過腸肝軸(gut-liver axis)，包含膽汁分泌、血液循環與免疫反應產生交互作用。
當病人出現慢性肝病、肝硬化或肝癌時，肝臟功能下降，同時膽酸與膽汁分泌減少，胃酸與腸道分泌物也隨之改變，導致腸道內環境發生變化，進而影響腸道菌相的組成與代謝功能。
接著，李沛璋也分享其團隊自2018年起開始進行的肝癌免疫治療與腸道菌相關聯研究。李沛璋指出，初步分析顯示，免疫治療有效與無效病人的腸道菌相呈現明顯分群差異，且特定菌屬在治療反應良好的病人中比例較高；除了菌相差異外，這兩類病人的膽酸代謝物亦呈現顯著不同。
他進一步指出，若以腸道菌相品質進行分群，腸道菌結構較佳的病人，其腫瘤反應率可超過五成，顯著高於一般臨床試驗報告的平均值，支持腸道菌與代謝物是參與其中的重要調節因子。
在後續研究中，團隊也進一步區分病毒性肝炎相關肝癌與脂肪性肝炎相關肝癌。李沛璋指出，這兩種類型在腸道菌相、代謝物組成及腫瘤免疫微環境上均呈現顯著差異。例如，脂肪性肝炎相關肝癌患者，腸道中致病菌比例較高，抗發炎短鏈脂肪酸濃度偏低，血液中發炎性細胞激素則較高，顯示其基礎發炎狀態較為嚴重。
儘管如此，李沛璋指出，在脂肪性肝炎相關肝癌族群中，仍有約四成病人可在免疫治療下達到腫瘤控制，且控制時間可維持八個月以上。進一步分析顯示，無論肝癌成因為何，只要病人腸道中短鏈脂肪酸，特別是乙酸濃度較高，免疫治療的腫瘤反應率與疾病控制時間皆顯著較佳。
在後續的多變項分析中，乙酸也被確認為一個獨立因子，不僅可預測腫瘤縮小的反應，也與疾病控制率與存活時間呈正相關。李沛璋指出，未來若能透過調節腸道菌或其代謝物，提升短鏈脂肪酸濃度，或許有機會改善當前肝癌免疫治療反應率有限的臨床困境。
邱政洵：微生物從研究邁入臨床階段 糞菌移植產品rCDI率先取證、其他應用擴展中
(圖片來源:主辦單位提供)
邱政洵說明，人體免疫系統可區分為先天免疫與後天免疫，除了傳統所認知的自然感染、疫苗或母體傳遞等獲得方式外，近年「後天微生物免疫」的概念也逐漸崛起。
後天微生物免疫，指的是腸道菌及其代謝產物透過與免疫細胞與上皮細胞的交互作用，深度影響免疫系統的成熟與功能表現。邱政洵表示，這些微生物代謝物是重要的訊號分子，可與多種G蛋白偶聯受體結合，進而影響細胞內的訊號傳遞與組織功能。
邱政洵指出，腸道環境是一個高度複雜的生態系統，其中一個重要現象為「交互餵養(cross-feeding)」。研究顯示，嬰幼兒腸道菌相會隨年齡逐步成熟，早期以特定初代菌種為主，這些菌會產生乳酸、乙酸等代謝物，進一步作為其他菌群的養分、使其生成丁酸等短鏈脂肪酸，最終共同支撐人體多器官的正常運作。這樣的階層式代謝互動，是腸道菌生態系維持穩定的重要基礎。
他表示，隨著多體學與系統性分析的進展，微生物研究從零散的機制研究，逐漸被拼湊成更加完整的全貌。然而，若要將這些基礎研究成果真正轉化為臨床應用，仍需透過循序漸進的臨床研究設計，從觀察性研究、關聯性分析，進一步進入隨機對照試驗，以建立明確的因果關係。
此外，邱政洵也介紹了數種以微生物為基礎的治療策略，特別是微菌叢植入術(FMT)，被視為是最具代表性的微菌生態系轉移治療，目前也已經有兩款應用FMT概念、將特定菌株的活體或孢子開發成療法，並成功取得用於復發型困難梭菌感染(rCDI)的藥證。
不過，邱政洵表示，FMT當前的適應症開發方向仍高度集中在rCDI，以及發炎性腸道疾病(IBD)、腸躁症(IBS)、潰瘍性結腸炎(UC)等消化道疾病；其他領域則包含了癌症免疫療法、中樞神經疾病、免疫與發炎疾病、移植物抗宿主疾病(GVHD)等。
(報導 / 吳培安)
