STAT5長久以來被認為是癌症治療上，相當具有吸引力、卻難以成藥(undruggable)的標靶，歷經了將近20年的失敗。不過，今年2月，來自美國密西根大學羅傑爾癌症中心(Rogel Cancer Center)的研究團隊，從標靶蛋白降解(targeting protein degradation)的角度切入，找出能夠在細胞培養和老鼠實驗中成功消除STAT5的化合物，有望開發為靶向STAT5的癌症療法。這項研究發表在《Nature Chemical Biology》。
 
STAT5在某些血癌的形成和惡化中扮演關鍵角色，但要找出一種小分子抑制劑來阻隔始終受挫，且已經失敗了20多年，依然找不出能夠進入臨床開發的小分子標靶藥。
 
根據過去的研究經驗，要設計一種能夠與STAT5高親和性地結合的藥物非常難，且即使是能夠與STAT5結合，該藥物可能也無法進入細胞或組織；此外，要找出專一性針對STAT5、而不會影響其他STAT蛋白的抑制性化合物也很難。
 
對此，密西根大學醫學院的美籍華裔化學家王少孟(Shaomeng Wang)，也投入研究抑制STAT5的方法，其實驗室數年來透過標靶蛋白質降解機制來開發新藥，並已有數項藥物進入臨床前階段。
 
在此研究中，團隊找到一種命名為AK-2292的蛋白質降解劑，它能夠高專一性地和STAT5結合，而不會影響其他STAT蛋白和其他6千種非STAT蛋白；團隊還發現，它能夠有效地被人類慢性骨髓性白血病(CML)細胞株吸收，且在安全劑量下，可在CML老鼠模型中誘導腫瘤消退(tumor regression)。
 
研究團隊表示，AK-2292是藉由細胞用來清除廢物的天然機制，將STAT5蛋白從腫瘤細胞及組織中清除，而不像傳統的小分子抑制劑，是以和蛋白質結合、干擾其功能為機制。
 
王少孟表示，該化合物具有非常紮實的基礎，能夠進行下一步的優化、甚至是進入臨床。這份研究也顯示，蛋白質降解是一項令人振奮的新藥開發方向，有助於治療STAT5扮演關鍵角色的癌症。
 
參考資料：
https://www.worldpharmanews.com/research/6262-researchers-use-a-new-approach-to-hit-an-undruggable-target
 
(編譯 / 吳培安)