近(7)日，麻省理工學院(MIT)的研究團隊經小鼠試驗指出，利用修飾抗原mRNA和其脂質奈米載體(LNP)外層的可帶電脂質所製成的RNA疫苗，會產生比無佐劑新冠RNA疫苗多出10倍量的抗體，若透過鼻腔接種，還能再提升RNA疫苗的免疫強度。該研究已發表在《Nature Biomedical Engineering》。
 
RNA疫苗，顧名思義其抗原是編碼著病毒或細菌蛋白質的RNA片段。以COVID-19疫苗為例，其RNA抗原能夠轉譯出病毒棘蛋白的片段。該RNA片段由脂質的奈米載體包裹，可確保RNA在被送到細胞前不被體內環境所破壞。
 
一旦這些RNA被送入細胞，就會轉譯出能被免疫系統偵測的蛋白質，並產生抗體。若當事者再度受到感染，T細胞將能辨識出COVID-19病毒SARS-CoV-2的蛋白質。
 
莫德納和輝瑞/BNT最初開發的COVID-19 RNA疫苗能引發強烈的免疫反應，而MIT的團隊想知道是否能以工程學的方式讓疫苗具備更強的免疫刺激性。
 
研究人員導入了兩個策略來促進免疫反應。首先，他們關注的是一種參與補體系統的蛋白質C3d。補體系統屬於先天性免疫，能幫助身體抵抗感染，而C3d在其中負責結合抗原，並增幅抗體反應。
 
多年來，學者們一直在評估C3d是否適合作為蛋白質疫苗的佐劑，例如百日咳疫苗的佐劑，此次研究人員想進一步研究C3d是否能在新冠肺炎mRNA疫苗系統中發揮佐劑的作用。
 
為此，研究人員利用工程學將mRNA的編碼融合了抗原和C3d蛋白質，這樣一來，接收疫苗的細胞就會產生同時具有抗原和C3d的融合蛋白。
 
在他們策略的第二階段，研究人員也對遞送RNA疫苗的脂質奈米載體進行修飾，讓脂質除了遞送的功用外，也能刺激更強的免疫反應。
 
為了確認哪些脂質有最好的免疫刺激性，研究人員建立了一個480種脂質奈米載體的資料庫，其中全是在酸性環境中會帶上正電荷的「可游離」脂質。人體細胞的靜止膜電位通常在-70mV左右，RNA上的磷酸也帶有負電荷，因此使用正電荷的脂質便能和RNA自組裝成奈米顆粒，且更容易被細胞吸收。原始的RNA新冠疫苗也含有部分可游離的脂質。
 
麻省理工學院化學工程系教授Daniel Anderson表示，他們知道奈米載體可能具有免疫刺激的作用，但不太確定如何將這種反應最佳化，因此並沒有嘗試做出完美的奈米載體，而是建立一個資料庫來評估它們。
 

RNA疫苗再進化！工程學修改抗原和載體 便宜又好用

 
研究人員在小鼠身上測試了含有編碼著C3d的RNA抗原和從脂質資料庫裡篩選出的最佳載體。他們發現，注射這種疫苗的小鼠所產生的抗體，比注射無佐劑的新冠RNA疫苗組別多出了10倍，這是第一次有研究證明，RNA及其載體能透過工程操作來協同增強免疫反應。此外，新疫苗還引起更強的T細胞反應，這對抵禦SARS-CoV-2病毒相當重要。
 
前MIT博士後研究員Bowen Li表示，上呼吸道黏膜纖毛屏障所帶來的挑戰，促使他們研究鼻腔接種這類新RNA疫苗的可行性。
 
研究人員在小鼠身上觀察到疫苗藉由滴鼻接種引起的強烈免疫反應，若能開發鼻噴疫苗應用於臨床上，或許能藉由鼻道和肺部黏膜組織產生的免疫反應，提供更好的保護力去抵抗病毒感染。
 
且由於抗原自帶佐劑效果，相比於傳統的肌肉注射，修飾過的鼻噴疫苗能引發更強的免疫反應，減少反應所需的劑量，進一步降低開發成本，使更多地區受惠，特別是開發中國家。
 
Anderson的實驗室目前正在探索這類自帶佐劑效果的疫苗平台是否也有助於增強他種RNA疫苗(包括癌症疫苗)的免疫反應。他們也計劃與醫療保健公司合作，在更大的動物模型中測試這些新疫苗配方的效價和安全性，希望最終能在患者身上進行測試。
 
國內昱厚生技(6709)也以獨特的佐劑技術投入鼻噴藥物和疫苗開發，包括氣喘治療藥物、流感疫苗、新冠免疫治療藥物等，皆在臨床試驗階段。
 
Anderson表示，透過鼻腔接種疫苗，能在黏膜層就清除掉新冠病毒，且由於無須注射，鼻噴疫苗或許更有潛力受到大規模採用。
 
參考資料: https://www.sciencedaily.com/releases/2023/09/230907130332.htm
 
(編譯/熊佳駒)