4月30日，瑞典卡洛林斯卡學院(Karolinska Institutet)醫學大學研究團隊發現，高脂飲食(HFD)的C57BL/6N雄性肥胖小鼠接受口服粒線體轉錄抑制劑(inhibitor of mitochondrial transcription, IMT)後，脂肪代謝增加且體重明顯減輕，恢復了對葡萄糖的正常耐受性，有望成為肥胖和第2型糖尿病的治療策略。此研究發表於《Nature Metabolism》上。

根據數據顯示，早在1930年代研究人員就嘗試過以粒線體為標靶來治療肥胖症(obesity)，當時有超過10萬人接受去偶合劑二硝基苯酚(DNP)治療，雖然DNP治療提高了代謝率且減少肥胖，不過DNP治療有嚴重的副作用，因此該治療不被承認為治療肥胖症的方法。另外，也發現一款口服二甲雙胍類降血糖藥物Metformin，能抑制生物體內能量代謝的氧化磷酸化(OXPHOS)作用。

哺乳動物的OXPHOS系統在攝入的營養物質轉換成能量方面發揮了關鍵作用，而粒線體代謝是動態的，它可以根據生理需求或疾病狀態進行調整，來支持不同的代謝反應，包括分解代謝和合成代謝反應。

有鑑於粒線體靶向藥物對代謝的益處與抗癌之間有關，研究團隊研究了會阻礙腫瘤代謝的IMT是否可以產生有益的代謝作用。腫瘤細胞的IMT治療會破壞OXPHOS，導致細胞無法正常產生足夠的能量，最後造成細胞死亡。

因此，研究團隊決定研究有助於代謝效應與針對粒線體藥物的抗癌活性之間的關聯。

本研究由Nils-Göran Larsson博士帶領，研究團隊將C57BL/6N雄性肥胖小鼠分為飼料組和HFD組兩組，持續8週的治療。接著再細分為接受IMT或對照組治療4週。

在這4週內，研究團隊使用小動物連續代謝監測系統(CLAMS)，對小鼠進行為期5天的監測，分析了糞便脂質含量、小鼠體內代謝產生的能量和呼吸交換率(RER)。還測量了血糖和血清胰島素濃度，並進行腹膜內葡萄糖耐受試驗(ipGTT)，以及進行體外胰島細胞葡萄糖刺激胰島素分泌(GSIS)測定。

醫學生物化學和生物物理學的博士後研究員Taolin Yuan表示，接受口服IMT治療的HFD雄性肥胖小鼠，在4週後發現小鼠的脂肪代謝意外地增加且體重急遽減輕，肝臟中的脂肪累積也明顯減少了，並恢復了葡萄糖耐受性。

研究指出，IMT治療降低了HFD小鼠的RER，表示增強對脂肪的代謝。HFD小鼠表現出正常的空腹血糖，但空腹血清胰島素升高，表示有胰島素抗性。IMT治療透過降低空腹血糖和血清胰島素濃度，以及使ipGTT數值恢復到正常值，來改善葡萄糖穩定狀態。

這些結果顯示，IMT口服治療讓整個動物的代謝轉向脂肪酸氧化，使體重數值快速標準化、逆轉脂肪肝變性(hepatosteatosis)。因此，阻斷細胞的能量產生，可以逆轉肥胖和糖尿病狀況。

研究團隊最近也開發了高度特異性的候選藥物，可以阻斷粒線體的功能，防止癌細胞能量的產生，來治療癌症。

這項研究結果提供了一種新的潛在策略，可以治療常見的肥胖和第2型糖尿病。Nils-Göran Larsson博士表示，目前研究團隊正在進一步研究藥物的作用機制，且與一家生物技術公司合作，試圖將其發展成適用於人類的治療方法。不過，他指出，要確定這種治療方法是否有效，還需要進行更多的研究和臨床試驗。

原論文:
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01038-3 

參考資料:
https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/obesity-due-to-high-fat-diet-could-be-reversed-by-mitochondria-targeting-drugs/ 

(編譯/實習記者 鐘御慈)