「iPSC臨床開發與產業現況趨勢洞悉」

張郁芬、黃士銘:自動化/異體技術 助iPSC穩定生產、成本大減!

撰文記者 巫芝岳
日期2024-09-05
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張郁芬、黃士銘:自動化/異體技術 助iPSC穩定生產、成本大減!圖左起為:中研究院陳鈴津院士、林口長庚特聘講座教授游正博、CiRA基金會研發中心副中心長吉田信介、DCB產業發展處處長劉韋博、昱星執行長張郁芬、和百濟神州副總裁黃士銘。(攝影/王士賢)
昨(4)日,在國家科學及技術委員會指導、生物技術開發中心(DCB)主辦的「iPSC臨床開發與產業現況趨勢洞悉」論壇中,接續上半場針對日本法規臨床現狀的分享後,下半場由昱星生技創辦人暨執行長張郁芬,和百濟神州(BeiGene)副總裁暨細胞治療中心負責人黃士銘,分別介紹了誘導型多潛能幹細胞(iPSC)篩藥平台,和以異體iPSC衍生之CAR-T進行腫瘤治療的應用,並表示運用自動化技術和從異體生產,皆是有望克服當前細胞療法挑戰的重要趨勢。
 

張郁芬:iPSC+光學平台高通量篩藥! 昱星建構自動化生產平台中


昱星生技創辦人暨執行長張郁芬 (攝影/王士賢)

昱星生技創辦人暨執行長張郁芬,從昱星所開發的iPSC藥物篩選平台出發,並指出在iPSC產業中,目前仍面臨的挑戰包括:可能產生畸胎瘤(teratoma formation)、製程的複雜性、基因的異質性高和可能發生突變、iPSC衍生的細胞不成熟,以及再現性不穩定等問題。
 
張郁芬表示,許多科學家和業者都在積極解決這些問題,例如細胞繼代(passage)次數不能太多以防止突變發生,或是採用自動化方法提高再現性等;未來,除了自動化方法將是重要趨勢外,與自然殺手細胞(NK cell)、PD-1抗體等療法結果,也是許多人研發的目標。
 
她也預告,昱星在台北生技園區建構自動化的示範實驗室,預計將在今年年底開幕。
 
張郁芬也介紹了昱星在iPSC篩藥平台的開發。昱星將iPSC衍生的不同細胞(如:神經、心肌、肝臟細胞等),與高通量的全光學即時偵測技術「LumiRDT」和螢光標記結合,可以長時間、即時監測活細胞的狀態,並藉此觀察不同藥物對細胞的影響。
 
在神經細胞方面,昱星針對Tau蛋白和類澱粉蛋白兩項生物標記,開發出阿茲海默症篩藥平台,該平台能連續觀察細胞長達100天,並已在FDA核准的阿茲海默症藥物中測試,證實在2D和3D細胞培養下皆可成功證明效果。
 
針對心肌細胞的平台,也可長時間觀察不同藥物對心肌的影響,張郁芬也特別介紹,透過光學刺激(optical pacing)的方式,能刺激不會自發性跳動的成熟心肌細胞產生可分析的跳動數據,有利於了解細胞功能。這項研究也和英國牛津大學與台大醫學院的合作下,使用臨床檢體進行驗證。
 
另外,張郁芬表示,昱星的iPSC和LumiRDT平台,也可用於協助嵌合抗原受體(CAR)相關療法開發;他們已實際測試,該平台能長時間觀察以iPSC分化的NK胞對腫瘤細胞球(tumor spheroid)的毒殺過程,且實驗中HER2-CAR免疫細胞毒殺腫瘤的效果,也明顯比未改造的免疫細胞效果更優越。
 

黃士銘:BeiGene開發異體iPS分化CAR-T療法 讓患者付得起、用得到!


百濟神州(BeiGene)副總裁兼細胞治療研發中心負責人黃士銘 (攝影/王士賢)

百濟神州(BeiGene)副總裁兼細胞治療研發中心負責人黃士銘於其演講中直指,以患者自體細胞製成的CAR-T療法,雖然展現出令人印象深刻的臨床療效,卻因為治療費用高昂、要價幾十萬美元,讓許多患者因為付費門檻而無法使用,顯示讓患者付得起(affordable),是當前細胞療法無法廣泛落實的重大挑戰。
 
對此,BeiGene將iPSC衍生的異體細胞療法,視為解決這項挑戰的重要策略。黃士銘表示,經過基因編輯的iPSC衍生細胞,具有同源性(homogenous)、一致性(consistency)等優點,且從同一細胞株(single clone)產製的細胞劑量理論上無上限,可說是細胞療法成為現成即用(off-the-shelf)、量產化且付得起的「產品」的切入點。
 
目前,BeiGene已經建立了經過充份鑑定(well-characterized)、符合GMP規範的iPSC細胞株收集庫,並運用基因工程,強化由iPSC衍生的效應細胞(effector cell)的療效,同時延長它們在患者體內存活時間,使其療效更為長久。
 
黃士銘舉例,BeiGene透過剔除或加強效應細胞表面的特定蛋白質表現,降低異體細胞療法常見的免疫原性過高(hypoimmunogenicity)挑戰;此外,也在細胞表面加上訊號轉換器(signal converter),能在不另外添加細胞激素下實現細胞擴增,延長細胞存活期。
 
BeiGene目前已經完成數項概念驗證。其中進展較快者,例如先透過iPSC的基因工程創造出強化功能的iPSC、再將其分化成為iγδT細胞,經過動物實驗證明,這種工程化的「CAR-iγδT」細胞,在腫瘤攻擊能力上不僅可匹敵與捐贈者來源細胞製成的CAR-αβT細胞,且在人源化小鼠體內的存活期更長。
 
而在細胞製造上,BeiGene也建立了高效率的分化與擴增平台,其中造血幹細胞(HSC)分化率將近90%,繼而分化成αβT細胞的分化率達90~95%,γδT細胞的分化率超過99%,擴增率可達到1000萬倍。
 

游正博、陳鈴津:CAR-T基因突變風險須留意

 
綜合討論中,與會的林口長庚醫院幹細胞與轉譯癌症研究所特聘講座教授游正博、中央研究院陳鈴津院士,針對CAR-T異體細胞療法在基因編輯的過程中,可能發生的突變風險提問,這也是當前美國FDA非常關切CAR-T產品的熱門議題。
 
黃士銘回應,若以深度的全基因體定序(whole genome sequencing)檢查,要做到完全沒有突變非常困難,因此開發商必須做出權衡。BeiGene目前採用的方式是透過與具指標性的致癌基因(oncogene)資料庫進行比對,檢驗基因工程細胞是否有致癌基因突變發生,但如果基因突變發生在非編碼區域(non-coding region),就必須做出取捨。
 
黃士銘也表示,現在是iPSC發展的重要階段,數家在此領域的生技公司都即將取得突破,對於未來發展相當樂觀;日本CiRA基金會研發中心副中心長吉田信介(Shinsuke Yoshida)也表示,歡迎更多的細胞及基因療法研究與他們洽談合作。
 
此外陳鈴津也詢問了關於昱星所建立的阿茲海默症平台,由於目前已知少部分阿茲海默症患者具有特定基因突變,其在挑選病人建立iPSC時,是否會留意患者帶有突變?
 
張郁芬表示,由於阿茲海默症突變也和患者為早發性(early onset)或晚發性(late onset)相關,他們納入的病人時確實會考量兩種病人皆納入,並會進行全外顯子定序(WES),發現部分並帶有ApoE3、ApoE4等突變,其衍生的神經細胞中,也確實會觀察到與目前研究吻合的細胞形態變化。
 
(報導/巫芝岳、吳培安)