國衛院標靶新藥登國際期刊封面 攻近3成癌症MYC致癌基因

撰文記者 李林璦
日期2024-08-05
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國衛院標靶新藥登國際期刊封面 攻近3成癌症MYC致癌基因(圖片來源:國衛院)
今(5)日,國衛院生技與藥物研究所紀雅惠研究員、葉燈光副研究員、陳炯東研究員以及張竣評博士合作,發現候選藥物DBPR728小分子口服激酶抑制劑可以促進腫瘤內的MYC癌症驅動蛋白質降解,抑制腫瘤進行糖酵解作用,進而促使癌細胞凋亡,有望幫助未來癌症治療。該研究成果已於2024年發表在美國癌症研究協會出版的期刊《Molecular Cancer Therapeutics》,並被選為當期封面文章。
 
約有28%的常見癌症帶有MYC致癌基因擴增,如肺癌、肝癌、乳癌、淋巴癌、攝護腺癌、子宮內膜癌等。癌細胞為了可以大量複製生長,利用糖酵解作用獲得較一般細胞生長所需更多的能量與原料。
 
而MYC蛋白質的功能是作為轉錄因子,協助轉錄生成許多細胞進行糖酵解作用所需要的酵素,也因此在癌細胞中常發現帶有MYC基因擴增或過表現的變異,促使癌細胞快速生長,術後復發率也高,造成病患的整體存活率下降。
 
但是MYC蛋白質結構至今仍無法解出,因此很難針對此蛋白質的結構設計小分子化合物來抑制其功能。
 
國衛院生技與藥物研究所團隊利用極光激酶A可以穩定MYC蛋白質的特性,設計出可破壞兩個蛋白質之間結合力的小分子化合物,造成MYC蛋白質可以被帶入細胞的蛋白酶體降解。過去雖然有其他小分子化合物也可以利用類似機制促使MYC蛋白質降解,但因在腫瘤的代謝速度快且生體利用率低,無法在腫瘤內造成有效的MYC蛋白質降解。
 
國衛院的DBPR728候選發展藥物為特殊的前體藥物(prodrug)設計,從口服途徑經過腸胃道到達腫瘤的藥物濃度本身就比其他類似小分子高出許多,並且可以在腫瘤位置逐漸釋放出活性藥物,維持在腫瘤的有效濃度以及生體利用率,促使腫瘤消退。
 
在動物試驗驗證中,國衛院研究團隊運用多種具MYC基因擴增或高表現的異種移植腫瘤小鼠動物模式,如小細胞肺癌、三陰性乳癌、肝癌、髓母細胞瘤等,皆證實可以造成腫瘤消退,部分異種移植腫瘤在停藥後3個月內甚至未發現復發跡象。
 
此技術已獲得中華民國專利,並正在進行全球專利佈局,期望未來能技轉給生技公司,完成臨床前毒理試驗以及進入臨床試驗。

研究論文:https://aacrjournals.org/mct/article/23/6/766/745468/Discovery-of-a-Long-Half-Life-AURKA-Inhibitor-to

(報導/李林璦)