近日，經濟部中創園區格瑞奇生物科學(Garage Brain Science)及其美國子公司YeeFan Med研究團隊與法國國家衛生研究院發表最新研究成果，針對神經退化疾病重要蛋白「TDP-43」，成功找到一種具有結構校正功能的黃芩素(baicalein)小分子，能將肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)和早熟性老化(premature aging)細胞模型中錯誤摺疊的TDP-43蛋白恢復原本功能及避免形成具細胞毒性的聚集體。相關研究成果已在今年2月下旬，發表在國際期刊《Scientific Reports》上。
 
領導這次研究的格瑞奇生物科學執行長王怡汎博士，是TDP-43 蛋白質細胞內功能的早期研究專家，其重要研究包括2012年發表在《Nature Communication》的研究，證明了TDP-43蛋白在神經退化性疾病的細胞內部是透過液體-液體相分離(liquid–liquid phase separation, LLPS)形成生物分子凝聚體(Biomolecular condensates)。同時也發現，當細胞內部失去此功能，將導致TDP-43蛋白裂解，進而堆疊產生毒性造成細胞死亡。
 
目前許多研究也已證實，TDP-43為多種神經退化性疾病的重要疾病蛋白，包括漸凍症、前額葉失智症、阿茲海默症及帕金森氏症患者身上皆可發現TDP-43的變性蛋白形成的聚集體。
 
格瑞奇的研究除了發現TDP-43早期致病機轉，更促使科學家們紛紛投入相關研究，開創了「Biomolecular condensates」成為生物學研究的新領域。
 
董事長張翔毓博士表示，此次研究是建立於TDP-43基礎上，團隊歷經10年，從藥庫中，篩選出一組低毒性的黃芩素複方(Reprofold^®)，在ALS與早熟性老化的體外試驗中，證明黃芩素可逆轉TDP-43蛋白變性結構。
 
張翔毓指出，過去在神經退化性疾病治療上，多以清除有毒的疾病蛋白聚集體為策略，目前大藥廠即將上市的第一款失智藥物只著重清除變性蛋白的堆疊，未能顧及恢復疾病蛋白的正常生理功能，其功效短暫且不顯著。但黃芩素還提供了恢復TDP-43蛋白正常功能的治療，對神經退化性疾病治療來說有突破性的意義。
 
張翔毓表示，格瑞奇的臨床試驗已顯示，以黃芩素複方Reprofold®治療路易氏體失智症(DLB)患者，可讓患者從重度認知功能缺失(MMSE score=4)進展到能自己表達意見，且患者身上異常的生物標記物也都能降回到正常水準，驗證逆轉疾病蛋白變性結構對治療神經退化性疾病的重要性。 
 
張翔毓強調，黃芩素複方Reprofold在治療神經退化疾病上還在研究階段，使用上需要醫生協助監控，只有篩選過適合的病人才能使用黃芩素。
 
格瑞奇生物科學股份有限公司(原名為格瑞奇生物科學工場)是由分子生物學家張翔毓、王怡汎於2010年成立，該公司除了致力開發針對TDP-43致病蛋白質錯誤摺疊的藥物，也與台大進一步開發用於神經退化的血漿診斷方法，透過特殊設計的試劑，可快速、準確的於無症狀時期診斷出神經退化的病理變化。
 
資料來源：
1. https://www.nature.com/articles/s41598-024-55229-9
2. https://www.nature.com/articles/ncomms1766

(報導/彭梓涵)