近日(5月15日)，丹麥研究團隊針對近年熱門的減肥藥物——類升糖素胜肽-1受體促效劑(GLP-1 agonists)，開發出一項結合「N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體拮抗作用」，讓GLP-1藥物減肥效果更提升的新藥。該動物實驗的研究成果發表於頂尖期刊《Nature》，研究團隊也已成立新創公司Ousia Pharma，期望在2025年將這項新藥推進臨床試驗。

這項研究是由哥本哈根大學(University of Copenhagen)旗下的諾和諾德基金會基礎代謝研究中心(CBMR)所進行，該單位也是因GLP-1藥物而聲名大噪的藥廠諾和諾德所注資成立，且本次研究的成員也有部分為諾和諾德員工。

NMDA受體是一項在神經系統中，與突觸可塑性(synaptic plasticity)有密切關係的受體。該研究中，科學家先是以小鼠實驗，確定NMDA受體拮抗劑MK-801，具有能讓食物攝取量和體重下降的作用，且使用劑量越高，此作用越明顯。

然而MK-801雖已在實驗中被廣泛使用，但長期使用可能引發如體溫過高、運動過度等副作用，因此不適合作為單一療法治療肥胖。

研究團隊因此期望開發出同樣利用NMDA受體拮抗作用，但以標靶作用方式，來提高其安全性的新藥。

該團隊以可用化學方法裂解的雙硫鍵(disulfide bond)，將MK-801與GLP-1類似物相結合成「GLP-1–MK-801」，且以化學方法讓MK-801暫時失去活性，直到連結的化學鍵被細胞內特定環境分解，才會釋放MK-801並作用。

在電生理實驗中，研究團隊證實了GLP-1–MK-801能抑制NMDA誘導的部分神經電流，且也能產生和GLP-1受體促效劑相似的作用。

他們也在動物實驗中確認，GLP-1–MK-801可有效逆轉代謝疾病小鼠和大鼠的肥胖、高血糖和血脂異常問題，且能避免單用MK-801所產生的副作用。

這項研究的另一大亮點，是對於原先服用GLP-1藥物的小鼠，一但達到了減肥停滯期，再給予GLP-1–MK-801作為附加療法，其體重又可進一步下降。

領導此研究的哥本哈根大學副教授Christoffer Clemmensen表示，和目前市場上頂尖的療法相比，這項新療法具有相當的競爭力。

Clemmensen已和同事共同創辦了新創公司Ousia Pharma，將進一步把這項新藥推進臨床試驗。Clemmensen表示，該藥在其產品線中稱為OP-216，預計將在2025年進入臨床階段。

參考資料：

1. 論文原文：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07419-8

2. https://www.nature.com/articles/d41586-024-01433-6

(編譯/巫芝岳)