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據Allied Market Research估計，「RNA療法」市場2021年為4.93億美元，到2030年可望達251.2億美元，年複合成長率(CAGR)高達17.6%。近(2)日，外媒《Genetic Engineering and Biotechnology News》採訪多家RNA療法新創公司，分享包括：以RNA序列提升核酸藥物遞送、環狀RNA、自我複製RNA (srRNA)、轉運核糖核酸(tRNA)等創新技術，在未來RNA治療產業中的應用潛力。
隨著新冠mRNA疫苗問世，RNA相關的醫藥產品首次引起全球廣泛的關注。究竟RNA療法未來發展趨勢，及當前待解決的問題為何？
創新RNA編輯 解核酸遞送問題
Strand Therapeutics執行長Jacob Becraft表示，mRNA相關療法所面臨的多項挑戰，其中一項就是傳遞mRNA的工具，傳遞工具必須能有效將藥物送入目標組織，且可控制對人體的毒性。
Becraft指出，雖然核酸的傳遞是項挑戰，但mRNA編輯技術的進步，也讓我們對如何解決傳遞問題有了新見解——若有核酸訊息傳遞到錯誤組織，甚至可透過編輯方式來消除這些錯誤訊息。
例如Strand所開發的mRNA療法，除了編入具療效的片段外，也加入能調控其傳遞的訊息；例如，當治療腫瘤的mRNA到達有特定生物標記的癌細胞時，才會產生治療性蛋白來破壞癌細胞，若是到達缺少該特定標記的細胞，mRNA則會被分解。
環狀RNA 增核酸穩定性
Chimerna Therapeutics則是開發出能在生物體內或體外生成環狀RNA的技術，其聯合創辦人暨執行長Brian Pickering表示，於細胞內的核酸酶會從RNA的末端開始攻擊並分解RNA，因此無特定起點或終點的環狀RNA，比一般線性RNA具有更高的穩定性。
Chimerna透過在所需RNA周圍添加可自我切割的核酸酶，幫助環狀RNA的應用。在體內，他們運用一項DNA載體，能在細胞內表達所需的環狀RNA；在體外應用上，則運用細菌製造環狀RNA，再從中純化而出。
另一家以開發環狀RNA為專長的公司，為美國旗艦級創投Flagship Pioneering推出的新創公司Laronde。
Laronde的環狀RNA稱為「無限RNA」(eRNA)，目前仍在臨床前階段。該公司科學長Avak Kahvejian表示，其eRNA平台是運用電腦演算法設計核酸序列，且生產快速、規模可大可小，即使進入臨床階段也不用擔心材料供應問題。
自我複製RNA低劑量增療效、tRNA靈活調控基因突變
Replicate Bioscience則正在探索「自我複製RNA」(srRNA)的潛力。Replicate創辦人暨執行長Nathaniel Wang表示，該方法是為細胞提供一份指引手冊，使其自行產生治療所需的mRNA，這項平台能讓細胞持續長時間生成高濃度的目標mRNA，換言之，可在較低的給藥劑量下，達到最佳的治療效果。
而獲武田製藥(Takeda)創投公司Takeda Ventures投資的hC Bioscience，則是專注開發「tRNA療法」，tRNA是生物用於讀取mRNA的分子，hC Bioscience運用其稱為PTCX的平台，辨認導致蛋白質製造錯誤的突變後，再以tRNA抑制該錯誤，使細胞能製造出正常的蛋白質。
hC Bioscience的聯合創辦人暨執行長Leslie J. Williams表示，tRNA在基因編輯的優勢在於，可在單個基因或整個基因體中的任何位置，進行無上下文定位和突變調控，亦即基因體中任何位置的同類突變，都能用一個工程化的tRNA來解決。
微滴式數位PCR 精準「絕對定量」RNA
另外，在開發RNA療法時，能精準定量核酸，也是讓研發者更能確保產品效果與安全性的重要技術。
例如「微滴式數位PCR」(droplet digital PCR, ddPCR)，是在有第三代定量之稱的數位PCR技術中，再透過將樣本分為極小的乳化微滴，進行PCR放大反應後，再逐個分析每個微滴的螢光量，進行絕對定量。
相較於qPCR需要先產生一項標準曲線進行對比，僅能達到相對定量，ddPCR的絕對定量，對於開發、驗證RNA療法有重要的作用。
Bio-Rad生物製藥經理Marwan Alsarraj表示，在療法研發早期階段，研究人員須能準確量化基線細胞中的RNA和基因表現；臨床試驗階段時，研究人員則能透過絕對定量評估這些基因表現的濃度，以清楚了解治療效果。
參考資料：
2. https://liebertgen.wpengine.com/topics/omics/a-new-tide-for-rna-therapeutics/
(編譯/巫芝岳)
