Twist合成生物學平台投入實戰!鎖定細胞致癌關鍵機制、開發雙特異性抗體  

撰文記者 吳培安
日期2023-06-26
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Twist合成生物學平台投入實戰!鎖定細胞致癌關鍵機制、開發雙特異性抗體

今年5月,Twist Bioscience參與於國家生技研究園區舉辦的「2023 ATC抗體藥物暨第18屆前瞻生醫新知研討會」,由Twist資深高級研究員暨細胞生物學負責人Linya Wang,以其團隊鎖定細胞致癌關鍵機制——Wnt訊息途徑(Wnt signaling pathway),從無到有開發新抗體為例,說明合成DNA技術如何增進抗體發現(antibody discovery)效率。
 
Twist成立於2013年,並在2018年於美國納斯達克(Nasdaq)首次公開上市(IPO),在臺總代理商為倍思特生技。該公司致力於合成生物學和基因體學,最大優勢為藉由結合矽晶片的獨家創新DNA合成平台,實現生物學工程的工業化。
 
Linya Wang表示,Twist的DNA合成平台的核心優勢,在於每個矽晶片能夠合成100萬條寡核苷酸(oligo)、9600條基因片段(gene fragment),且兼具高均一性(high uniformity)、低訊息丟失率(low dropout rate),以及低錯誤率(基因池1:3000,基因片段1:5000)。
 
以此平台服務為基礎,Twist開發出多樣化的產品,包括:基因合成、寡核苷酸池(oligo pools)、DNA變體文庫(DNA variant libraries)、次世代定序(NGS)、數據儲存(data storage)、生物製藥(biopharma)等。
 
此外,針對生物製藥的抗體發現需求,Twist還建立了一套涵蓋體內(in vivo)、體外(in vitro)以及電腦中(in silico)完整的端到端(end-to-end)抗體發現服務,滿足客戶的各式需求。
 
例如:全人源化抗體發現文庫(fully human libraries)、超免疫老鼠模型(hyperimmune mouse model)、單一B細胞篩選(single B cell screening)、高通量雜交瘤(high-throughput hybridoma)、和噬菌體展示(phage display)技術等。
 
Linya Wang表示,Twist還透過導入人工智慧及機器學習(AI/ML),加速文庫設計、篩選先導(lead)項目、優化先導項目等,建立一套新黃金標準(New Gold Standard),能夠幫助研究團隊一路從規模1010到1080個候選物的大規模生成文庫,一路精選到1到10個候選物,進而縮短抗體發現所需的時程,同時降低下游開發的風險。
 
# 實作案例:開發DKK1抗體 活化免疫細胞、抑制腫瘤惡化#
 
接著,Linya Wang也以其在Wnt訊息途徑的抗體開發實務為例說明。他表示,Wnt訊息途徑是細胞之間溝通的關鍵機制,透過影響細胞增殖、分化、極性(polarity)、移動和幹細胞更新,調節著至關重要的細胞發育和組織恆定(homeostasis)。
 
他表示,一旦Wnt訊息途徑無法正常運作,就可能會出現各種發育性疾病、纖維化,甚至是腫瘤生成,例如腸胃道癌症、乳癌、白血病、黑色素瘤、大腸直腸癌等。
 
Linya Wang的研究則特別關注腫瘤細胞分泌的DKK1蛋白,因為這種蛋白質會透過抑制Wnt蛋白和細胞膜上的LRP5/6蛋白,調降自然殺手細胞(NK cell)的活化、促進腫瘤微環境的免疫抑制反應,並促進腫瘤增生、轉移和血管新生,因此研究團隊希望找出一種能夠靶向DKK1蛋白的抗體,進而抑制腫瘤惡化。
 
Linya Wang表示,他們聚焦在DKK1蛋白上的兩個半胱胺酸豐富域(cysteine rich domains, CRD)——CRD1和CRD2作為抗體的目標結合位,從頭開始設計anti-DKK1抗體,並利用Twist的體內、體外功能性分析,一步步篩出最適合的抗體。
 
在研究過程中,他們在體外功能性分析中發現,anti-DKK1抗體與CRD2結合,能夠調高Wnt訊息途徑;而與CRD1結合,可以更好地促進免疫細胞活化、帶來更強的腫瘤毒殺能力,因此研究團隊新設計了一種雙特異性抗體(BsAb),能夠同時靶向CRD1和CRD2。
 
接著,他們在腫瘤異種移植的老鼠模型體內研究中,證明這種雙特異性抗體能在不影響Wnt訊息途徑下,活化免疫反應、抑制腫瘤,進而減緩腫瘤病情惡化。Linya表示,Twist的抗體發現平台確實幫助他們在更短的時間內,篩選到更好的抗體,縮短了抗體發現的時程。
 
(報導 / 吳培安)