近(8)日，哈佛大學(Harvard University)生化學系科學家，發表了其利用一項由「奈米抗體」(nanobody，或稱單域抗體)引導的技術，精準調控蛋白質的醣基化修飾，來研究當生物體特定蛋白質中加入醣分子時的作用，對研究癌症、糖尿病、阿茲海默症等與蛋白質醣基化相關的疾病，提供莫大幫助。該研究論文發表於期刊《Nature Chemical Biology》。

他們所研究的「O-GlcNAc」修飾，是一項常見的可逆性蛋白質轉譯後修飾(post-translational modification)，酵素會將單醣接上目標蛋白質；而不正常的單醣化修飾，已知和癌症、糖尿病、阿茲海默症等疾病有關。不過，由於目前的研究工具，都無法準確調控某一蛋白質的O-GlcNAc，因此難以深入研究這項修飾對蛋白質的作用。

由哈佛化學與生化學系副教授Christina Woo帶領的研究團隊，本次開發出一項新方法，利用奈米抗體，可高度選擇性地控制目標蛋白的O-GlcNAc，即可精準調控蛋白質的醣基化和去醣基化。

(編按：奈米抗體是將一般Y型的抗體移除部分區域，僅保留辨識抗原的區域，為現今自然界中最微小的抗原辨識單元。)

研究人員開發出一項與奈米抗體相連，可去除O-GlcNAc的裂解酶(split O-GlcNAc)，稱為「O-GlcNAc橡皮擦」，可選擇性對細胞中的目標蛋白去醣基化。他們先將目標蛋白進行標記(tag)，奈米抗體可辨認出該標記，進而讓相連的「橡皮擦」前去目標蛋白，進行去醣基化。

由於奈米抗體需透過黏附在目標蛋白質上來作用，但黏附的動作，可能改變蛋白質結構和功能，而影響研究。

為了避免這項侷限性，Woo表示，他們的工具能「催化性失去活性」(catalytically dead)。該酵素不會影響目標蛋白，且可以控制醣基化與去醣基化，反應是可逆的，不像過去其他研究工具會造成蛋白質永久性的改變。

他們也使用該方法，研究了O-GlcNAc對轉錄因子c-Jun和c-Fos的影響，確定該工具可被妥善應用。

未來，他們也期望透過以「光」調控基因的「光遺傳學」(optogenetics)技術，來控制蛋白質的醣基化與否；或是將奈米抗體換成小分子，藉此推進新的疾病療法。

參考資料：

1. 論文原文：https://www.nature.com/articles/s41589-021-00757-y

2. https://www.genengnews.com/news/tool-to-modify-sugars-on-undruggable-proteins-may-uncover-new-treatments/

(編譯/巫芝岳)