歐洲11日，國內致力以創新轉譯科學進行新藥開發的全福生物科技（BRIM Biotechnology, Inc.）董事長兼總經理簡海珊，登上最新出刊《歐洲生物製藥評論》（European Biopharmaceutical Review October 2021, pages 12-13）專訪報導，揭示孤兒藥（orphan drug）開發的最大挑戰與追求創新的重大突破。
 
全福正在開發用於孤兒適應症「神經營養性角膜炎（neurotrophic keratitis）」的新藥，為來自幹細胞再生色素上皮衍生因子（PEDF）衍生之短多肽鏈（PDSP）技術平台的胜肽藥物，已在乾眼症的人體試驗中，顯示良好的安全性和治療效果。該新藥也因為能刺激幹細胞再生、改變病程療效，有潛力擴大多種適應症症兒備受關注。
 
簡海珊個人在製藥產業有超過30年的經驗，曾於Centocor（J&J）、杜邦（DuPont）和賽諾菲（Sanofi）等國際藥廠擔任資深高階主管，也曾任臺灣的安成生物科技總經理。簡海珊曾於許多尖端新藥的研發上貢獻專長，包括Uroxatral®、Tirazon®、Remicade®、Simponi®和Stelara®。她豐富的經驗和轉譯科學專業，帶領全福生技將探索中的藥物推進臨床，並成功成立衍生新創公司先知生物科技公司。簡海珊與李文機博士於2013年共同創立全福生技。
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EBR：在開發病患負擔得起的孤兒藥物時，主要會遇到什麼樣的挑戰？該如何解決？
 
簡海珊：孤兒藥開發的最大挑戰是患者人數少。雖然監管機構允許較少的患者參與試驗，但在招募、試驗、設計、和製造小批量藥物方面，成本相對較高。幸而隨著越來越多的孤兒藥物被醫療體系使用，數據顯示只要在正確的團隊與法規策略下，孤兒藥開發的成本可比傳統的藥物為低。
 
由於約90%的罕見疾病沒有可用的藥物，不但病患缺乏治療方法，醫師對於疾病的診斷與治療經驗也不足。在市場規模有限的情況下，許多公司不會優先考慮分配資源來開發治療罕見疾病之適應症。為了平衡開發成本，治療每位患者的費用則以指數型增加，超出衛生機構與保險公司的承受能力。
 
因此為了解決罕見疾病的問題，衛生機構推出激勵措施，以鼓勵更多公司開發治療罕見疾病的藥物，像是美國食品藥物管理局（FDA）便提供許多鼓勵政策並對罕見藥物的開發提供政府經費支持。
 
EBR：生技公司如何選擇開發標的？在投資報酬率有限的疾病領域中，可運用何種策略開發孤兒藥以尋求創新？
 
創新通常需仰賴龐大的資金挹注，因此，投資者會尋找最有機會能產生高報酬的資產來參與。然而，若缺乏大型市場，想要產生必要的獲利以發展產品線，或讓投資者獲得回報的可能性就微乎其微，自然讓投資者怯步。
 
然而，有策略的藥物開發，其實是能兼顧成本與效益的。舉例來說，利用精實的虛擬（lean virtual）模式的生技公司，可以在科學上出現有潛力的新發現時，就能迅速應變。而更不可或缺的是，能識別出潛在的候選藥物，並進行嚴謹且敏捷的評估。這些策略包括：
 
＊已驗證的作用機制（mechanism of actions, MOAs）
＊可接受的藥物代謝與藥物動力學（drug metabolism and pharmacokinetics, DMPK）、毒性，以及化學、製造與控制（Chemical Manufacture and Control, CMC）特性
＊有加速開發策略的潛力
＊進入市場時具有獨特價值主張（value proposition）
＊具有強大保護力的基礎專利
 
我相信公司若具有多樣化能力且具高度專業的團隊，就能將策略轉為實際成果。專注於必要的項目、嚴謹審視科學、大膽決策，便能節省可觀的時間與成本。不論對於服務廣大人群的傳統藥物或是孤兒藥，控制風險都是價值創造的精髓。任何規模的公司，都擁有製造負擔得起的孤兒藥的能力。
 
EBR：孤兒藥的法規因各國而異。以支持或激勵業者追求探索開發孤兒疾病療法的法規而言，您認為哪些是最為顯著的突破？
 
在1983年美國的孤兒藥法案（Orphan Drug Act, ODA）之前，罕見疾病僅有38項產品獲得批准，但在ODA推出之後，獲得批准的罕見疾病藥物數量目前激增到997項。在38年內，ODA成功激勵了業者投入資源來開發孤兒藥。美國FDA提供了四個主要的激勵措施，首先，政府提供了共計超過1,800萬美元的研發補助。第二，在藥品獲得批准時，高達50%的臨床開發費用能夠抵減稅額；第三，業者可以享有7年的上市後市場獨佔權，抵擋來自學名藥的競爭；最後，這項激勵措施免除了超過200萬美元的處方藥使用者費用（PDUFA）。日本和歐盟看見美國在ODA模式上取得的成功，也分別在1993年和2000年引進此制度。
 
除了這些激勵措施，FDA也提供一套優先審核憑證（priority review voucher）系統，授予新藥申請或生物製劑許可申請的優先審核權，能將FDA審查時間從10個月縮短到6個月，而這些優先審核憑證，將會發給針對符合特定罕見、未滿足醫療需求，拿到新藥核准的公司，而這些業者可以將他們的憑證，轉移或販售給其他的持票人，可用在另一個產品上，且該產品也可以是非罕病用途。
 
目前，一張憑證的價值介於1億美元到3.5億美元之間，買家非常願意出高價買下憑證，因為倘若他們手中持有一項年銷售額超過10億美元的重磅藥物（blockbuster drug），這張憑證將能加速它提早4個月上市，或是成為市場首見藥物獲得競爭優勢，進而帶來更高的市場佔有率，或是帶來每個月1億美元、長達4個月的額外收益。
 
上述各項激勵措施和法規支持系統，都能幫助降低孤兒藥的開發費用。
 
「這項藥物能成為市場首見藥物獲得競爭優勢，進而帶來更高的市場佔有率。」
 
EBR：投資者是否重視美國FDA孤兒藥資格認定(Orphan Drug Designation)的產品，且產品獲得孤兒藥資格對於生物技術有什麼影響？
 
若有正確的孤兒藥開發策略，投資者通常會對產品獲得孤兒藥資格認定有很好的反應，因為產品一但獲得孤兒藥資格認定，便代表了其有加速的法規途徑、能進入利基市場、並能獲取合理的收益。
 
分析報告指出，投資者會以產品的孤兒藥資格認定狀態，來作為評估公司價值的指標，尤其是在評估中小企業時，產品是否獲孤兒藥資格認定更加關鍵。
 
孤兒藥法規的獎勵政策成為製藥公司快速將先導候選藥物（lead candidate）推向市場的策略，對藥物作用機制可應用在許多不同適應症上的公司格外有利。
 
藥物獲得孤兒藥資格認定可以縮短法規審查時間，讓具有良好療效和安全性的候選藥物在7~10年內獲批准。
 
同時，公司可以利用這些數據，進一步申請具有更大市場潛力的第二個適應症。由於其活性藥物成份（active pharmaceutical ingredients, API）相同，且已經收集了人體安全數據，因此，申請第二個適應症時可以更快速地通過法規審查。
 
這是一個雙贏策略，不僅可以讓公司有機會開發具有更大市場的新適應症，產生所需收入以投資後續研發，還能讓原本治療選擇有限的患者有一線希望。
 
舉一個當前的例子，我們正在開發用於孤兒適應症「神經營養性角膜炎（neurotrophic keratitis）」的新藥，為來自幹細胞再生色素上皮衍生因子（PEDF）衍生之短多肽鏈（PDSP）技術平台的胜肽。該胜肽可刺激活化輪部幹細胞（limbal stem cells）以修復角膜損傷，且已在乾眼症的人體試驗中，顯示良好的安全性和治療效果。如此，同一種胜肽可用於治療多種能受益於其刺激幹細胞再生並能改變病程療效的適應症。
 
由於有經費的激勵措施，本公司能開發患者人數較多的適應症，如乾眼症（一種盛行的疾病，目前療法的年銷售額超過50億美元），以及罕見疾病神經營養性角膜炎，其患者通常會遭受非常嚴重的角膜損傷。這是兼顧巿場及照顧罕見疾病患者的作法。
 
孤兒藥法案是一項重要的法規，使公司能夠投資罕見疾病臨床研究，向投資者展現價值，最重要的是，為患者帶來潛在的變革性治療。

（以上由環球生技採訪中心編譯）