美國時間10月25日，德州農工大學(Texas A&M University)發明一種新的嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)─LiCAR-T細胞，只會在特定藍光激發下才會發揮作用，在黑暗中則處於休眠狀態，運用奈米光遺傳學技術，不僅可降低傳統CAR-T細胞產生的細胞毒性副作用，也為個人化精準癌症療法奠定了基礎。該研究發表於《Nature Nanotechnology》。
 
CAR-T細胞療法是近年癌症治療的熱門領域，但是，傳統的CAR-T細胞療法不僅無法精準靶向腫瘤位置，也無法控制免疫反應作用時間，因此，CAR-T細胞療法仍然面臨細胞激素釋放症候群(CRS)、脫靶造成非腫瘤毒性副作用等挑戰。
 
研究人員將CAR-T細胞的嵌合抗原受體(CAR)分成兩部分，在其發揮作用的部分中插入一個光開關，只有當藍光激活蛋白質，才會將CAR的兩個部分「黏合」在一起，形成完整、具有功能的結構，使CAR-T細胞「甦醒」。
 
研究團隊選用燕麥來源的藍光感應蛋白(light-oxygen-voltage domain 2, LOV2)-ssrA/sspB，裝置於CAR-T上，如此一來，LiCAR-T細胞與癌症上特定抗原結合後，不會馬上產生作用，而是需要透過藍光活化後，才會進行作用，達到精準靶向腫瘤以及可控制治療的時間。
 
在體外實驗中，研究人員利用外周血單核細胞(PBMC)進行藍光照射實驗，發現無藍光下，LiCAR-T細胞並未產生作用，而在無特定抗原表現的腫瘤細胞上，無論是否有光照，LiCAR-T細胞均未產生作用，顯示LiCAR-T細胞需在具有腫瘤抗原及光照的雙重激活下才會產生功能。
 
但是，藍光等短波長可見光對穿透組織的能力極弱，只能穿透皮膚表層，無法從體外直接照射至體內組織，因此，研究人員與麻省大學醫學院(UMass Medical School)合作，設計出一種可注射的奈米顆粒，當受到長波長近紅外光(Near Infrared, NIR)照射時，會發出藍光，將該螢光奈米顆粒與LiCAR-T細胞相結合，便可解決傳統光遺傳學技術受制於可見光穿透組織深度的缺點。
 
研究人員便展開了CD19腫瘤小鼠動物模型，分別於腫瘤部位上注射奈米顆粒與LiCAR-T細胞，在980 nm波長的紅外光照射下，激活了螢光奈米顆粒，並在腫瘤部位活化了LiCAR-T細胞，對小鼠體內CD19陽性腫瘤產生高度的殺傷效果，並顯著讓腫瘤縮小。
 
此外，研究人員也進行靜脈注射LiCAR-T細胞，搭配在腫瘤上注射奈米顆粒，或是將LiCAR-T細胞與奈米顆粒偶聯後一同靜脈注射，均可有效抑制小鼠的腫瘤。兩種方法相比之下，LiCAR-T細胞與奈米顆粒偶聯後一同靜脈注射的效果比分別注射的效果更好，研究人員認為，這是因為偶聯後，奈米顆粒與LiCAR-T細胞的距離更近，可以更有效的受到近紅外光活化。
 
在細胞毒性的研究中，研究人員發現，LiCAR-T細胞僅抑制CD19陽性腫瘤，對於CD19陰性腫瘤則無影響，顯示LiCAR-T細胞不會產生脫靶現象。
 
接著，傳統CAR-T細胞療法脫離腫瘤時，產生的細胞毒性現象為CD19的B細胞發育不全，研究人員分析了注射LiCAR-T細胞後三天周邊血中B細胞數量與B細胞百分比，發現LiCAR-T細胞並未影響B細胞數量與百分比，顯示可有效避免引起細胞毒性。
 
研究人員指出，LiCAR-T細胞可以在空間與時間上控制T細胞抗腫瘤治療的活性，並大大減輕副作用，這套光遺傳學免疫調節平台技術，不僅可應用於CAR-T細胞免疫療法，也為個人化精準癌症療法奠定了基礎。
 
參考資料：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34697491/

(編譯/李林璦)