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然而，主打先進科學成果、大舉募資的基因療法研發公司，仍面臨有關基因運輸、治療方式，以及產品線同業競爭的問題；於此同時，過去1年來許多生技公司也遇上臨床研究成果不如預期，或者因受試者出現不良反應事件、叫停研究而遭受打擊。
2022年，雖然基因療法領域的發展依然樂觀，但生技公司仍將面臨諸多挑戰，這也同時影響到有迫切需求的病人，能夠盡早取得基因療法。展望2022年，外媒《BiopharmaDive》整理了2021年此領域的發展，以及今年值得關注發展的5大問題。
問題1：FDA今年是否會有新批准基因療法產品？
美國FDA在2017年底，首度批准Spark Therapeutics (現為Roche子公司)的Luxturna，用於遺傳性失明疾病——萊伯氏先天性黑蒙症(LCA)的治療；2019年8月，又批准了諾華(Novartis)的脊髓性肌肉萎縮症(SMA)療法Zolgensma。
但是在那之後，就沒有其他基因療法獲得批准。甚至雪上加霜的是，BioMarin Pharmaceutical、Bluebird bio等臨床開發領先者遭FDA一度叫停，不過兩家公司都在爭取2022年追趕進度。
例如，Bluebird今年有2項療法正在FDA審查中，分別針對乙型地中海貧血(beta thalassemia)和罕見腦部疾病，預計分別在5月、6月將會公布審查結果；BioMarin則在1月中宣布新獲得一批A型血友病的療法成效數據，預計很快提交給FDA以重新申請藥證。
其他則有像是CSL Behring、PTC Therapeutics也在計畫遞交基因療法申請。不過，監管單位的批准只是提供療法驗證。即使獲得上市批准，這些療法產品預期推出的高價位，再加上長期安全性和效益的疑問，還是可能對其形成銷售上的障礙。
問題2：基因療法資金挹注開局看好、後期暴跌？
據《BiopharmaDive》統計，2020年共有將近200億美元，湧進基因療法、細胞療法開發公司，創下自2018年來的歷史新高；2021年美國首次公開發行(IPO)的公司名單中，此類型公司也以歷史新高的16家寫下新紀錄，且募了超過5000萬美元。
然而，2021年生技公司的股價到了年底，整體來說仍呈現大跌趨勢，特別是其他基因療法開發公司遇到的一連串安全性事件，導致股價重挫；甚至有些尚在臨床前階段的公司，被賦予了很高的期待，也因研究成果不如預期而暴跌。
例如2020年6月募得2億美元的Generation Bio，擁有一系列針對肝臟和眼睛罕見疾病的臨床前基因療法產品線，但在2021年12月遭逢一連串動物實驗失利，使得公司股價下跌了將近60%。
對此，再生醫學聯盟(ARM)執行長Janet Lambert仍樂觀表示，基本上基因療法、細胞療法的投資，主要的驅動力是來自於科學進展、臨床試驗事件和里程碑，因此他仍然看好2022年的發展。
問題三：臨床安全性不良事件，將如何影響FDA的審查？
基因療法在置換、或是編輯缺陷基因的潛能已經獲得證明，但要如何安全的執行這個過程，恐怕就不那麼確定了，特別是那些在臨床進度上取得領先的公司，2021年就發生過好幾次安全性疑慮。
像是Audentes Therapeutics和輝瑞(Pfizer)兩家公司，他們的臨床試驗都遇到死亡原因尚未完全釐清的死亡事件。其他像是UniQure、Bluebird bio和最近的Allogene Therapeutics，也遇到疑似有關的癌症、或是令人擔憂的基因異常，導致臨床研究中斷和調查，後來三家公司皆獲得澄清。
如今，數十家生技公司投入基因療法臨床試驗，未來面臨的不良反應事件恐怕只會更多。有鑑於對基因療法安全性的疑慮，FDA也在去年9月召開專家會議，不過會中雖然提出了多種改善安全性的研究方法，但最終專家們並未建議用任何方式放慢研究的腳步，也沒有為基因療法研究設定可能造成安全疑慮的劑量上限，並沒有實際的改善措施。
問題四：體內基因編輯技術，是否會再次取得突破？
比起仰賴從患者體內取出細胞、在患者體外加以處理再植入的治療方式，直接在患者體內執行基因編輯，被視為更簡單的治療途徑，但它的潛在風險也更高。目前各家生技公司鎖定的治療部位，除了受到免疫系統影響較低的眼睛，還有包括肝臟、肌肉、肺臟······等。
要說到2021年最大的突破，莫過於6月時諾貝爾獎得主Jennifer Doudna創立的Intellia Therapeutics，公開了其與再生元(Regeneron)共同開發的CRISPR/Cas9基因體編輯候選藥物，首個體內(in vivo)CRISPR基因編輯臨床1期試驗結果。雖然只是早期研究報告，但證明了這項技術確實有機會在人體內安全且有效地執行，為CRISPR基因編輯領域立下了重大臨床里程碑。
不過，這項臨床試驗仍有許多問題尚未獲得解答，例如治療效果究竟能夠持續多久。Intellia表示，預計在今年第一季更新研究進展，並預計在今年稍晚，再公布另一項體內基因編輯療法的早期研究成果。
跨國投資銀行RBC Capital Markets分析師Luca Issi認為，體內基因編輯是未來的趨勢。這項觀點正體現在輝瑞(Pfizer)公司於今年1月10日，宣布與臺裔基因編輯科學家劉如謙(David Liu)共同創辦的Beam Therapeutics達成3億美元研究合作，開發肝臟、肌肉和中樞神經系統(CNS)的體內基因編輯療法。
問題五：產品線定位重疊，開發商如何殺出重圍？
隨著越來越多細胞與基因療法公司成立，各種療法的產品線也快速成長，臨床試驗研究數目也越來越多。不過，許多公司其實是利用相似的方法，試圖治療相同的疾病，使得它們的目標有時看起來很相似，彼此在臨床開發速度上之間也出現角力。
根據2021年9月投資銀行Piper Sandler公布的統計報告，多達21項基因治療項目都鎖定A型血友病，19項鎖定裘馨氏肌肉失養症(DMD)，18項鎖定鐮刀型血球貧血症；基因編輯領域中，Intellia、Editas、Beam和CRISPR Therapeutics等由知名科學家創辦的公司，都是鎖定鐮刀型血球貧血症，其中又以CRISPR Therapeutics的進展最快。
跨國投資銀行Stifel的分析師，也特別針對最近遺傳性罕見疾病法布瑞氏症(Fabry disease)和血友病的進展，表示他們認為隨著這些研究項目陸續進入臨床，且特定罕見疾病獲得了不成比例地關注等趨勢下，投資人將會更加謹慎審視這些公司。
參考資料：
https://www.biopharmadive.com/news/gene-therapy-editing-trends-questions-2022/617142/
(編譯 / 吳培安)
