近(2)日，美國哈佛醫學院(Harvard Medical School)，以人類腎臟類器官(organoid)作為模型的一項研究，揭開腎臟經歷急性損傷後，因修復不完全而惡化為慢性腎臟病(CKD)時的重要分子機制，同時也發現了可改善此過程的藥物；並期望藉由類器官進行研究，能更有效識別藥物、減少臨床試驗的失敗率。該研究論文發表於期刊《Science Translational Medicine》。

急性腎損傷為一項常見的臨床症狀，許多藥物都可能造成該副作用；腎臟雖有自我修復能力，但若損傷太嚴重或反覆受損，這些「不完全的修復」會造成腎臟纖維化，進而導致慢性腎臟病。不過，究竟受損到多嚴重會導致其無法修復，科學界仍不清楚這項臨界點為何。

因此，哈佛的助理教授Ryuji Morizane率領團隊，使用人類幹細胞衍生的腎臟類器官進行探究。

他們以化療藥物順鉑(cisplatin)誘導急性腎損傷，單次損傷、讓腎臟自我修復後，發現其修復相關基因表現會增多，包括製造范可尼貧血D2組蛋白(fanconi anemia group D2, FANCD2)的基因。

然而，研究人員發現，若讓類器官反覆暴露在順鉑下，使其重複受損，則其FANCD2基因，和參與細胞分裂時DNA配對過程的重組酶RAD51基因，表現反而會降低，導致修復不完全。

除了了解該機制外，研究團隊還發現，若使用DNA連接酶IV的抑制劑「SCR7」處理，能增加這項由FANCD2介導的自我修復，從而減緩類器官受損後往慢性腎臟病惡化的過程。

SCR7為該團隊過去在基因編輯研究中，曾用於修復DNA損傷的小分子藥物。由於他們發現，急性腎損傷轉向慢性腎臟病時，「DNA的同源性定向修復(homology directed repair)急劇下降」為一項重要機制，因此才以這款能增加同源性定向修復的分子進行嘗試。

論文指出，這項發現不但證明腎臟類器官在研究病理機制與潛在療法上的效用，也顯示以FANCD2/RAD51為治療標靶，或許具有治療腎臟疾病、預防惡化為慢性腎臟病的潛力。

未來，他們也將進一步了解腎損傷修復的機制，且此種用類器官進行的研究，也能直接轉化為臨床前階段的試驗。相較於動物試驗，研究人員期望能以類器官更好地識別對人類有效的藥物，進而減少臨床試驗的失敗率。

參考資料：

1. 論文原文：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abj4772

2. https://www.statnews.com/2022/03/02/organoids-tipping-point-kidney-damage-irreversible/?utm_campaign=rss

(編譯/巫芝岳)