近(10)日，美國耶魯大學的研究團隊透過CRISPR基因編輯技術，發現藉由重編程嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)、加入與胺基酸代謝途徑相關的PRODH2基因表現，能夠開發出殺癌能力更強的CAR-T細胞療法，並將其在數種癌別的小鼠模型中證實幫助控制癌症的效果。這項研究發表在《Cell Metabolism》。
 
研究團隊利用CRISPR基因編輯技術，發現提高脯胺酸(proline)代謝的PRODH2基因表現，能夠提高CD8+ T細胞的功能；經過PRODH2基因工程處理的CAR-T細胞，增殖的速度更快、存活得更久。
 
研究團隊表示，過去之所以未發現PRODH2對免疫細胞的影響，是因為它通常不會在免疫細胞上表現，且過去的CRISPR研究多半是透過剔除或靜默特定基因，來觀察基因對細胞功能的影響，但這次他們是讓免疫細胞表現PRODH2基因來研究功能。
 
在此研究中，團隊將PRODH2整合到能夠辨識CD22、BCMA、HER2等腫瘤標靶的嵌合抗原受體(CAR)之中，並設計另一個過早成熟、提早終止PRODH2表現的基因編碼，整合到類似設計的CAR中，以當成控制組(control group)。
 
結果發現，首先在B細胞白血病的老鼠模型中，帶有PRODH2的CD22 CAR-T細胞，比控制組展現出顯著更強的抗腫瘤能力，更有效地在腫瘤負擔(tumor burden)和存活期上得到改善；接著，類似的發現也在BCMA多發性骨髓瘤和HER2乳癌中重現，不過在HER2乳癌方面的抗癌活性，仍然不如其他兩種血癌治療來得好。
 
進一步分析後，研究團隊還發現增加PRODH2的表現，能連帶活化多個和T細胞功能相關的基因，例如T細胞活化、傳遞訊息與作用功能等等；此外，這些CAR-T細胞，在癌症免疫治療的持續力中，呈現更好的代謝樣貌(metabolism profile)。
 
一直以來，CAR-T在某些特定種類血癌的治療上展現效益，但在實體癌(solid tumors)治療上幫助卻相當有限，其中一大因素，就是因為實體癌會透過腫瘤微環境，來抑制T細胞的免疫活性和代謝。
 
研究團隊表示，PRODH2的發現，代表著強化CAR-T細胞對實體癌治療的新契機，有望透過改變代謝途徑，成為CAR-T細胞的加強劑(booster)。
 
參考資料：
https://www.fiercebiotech.com/research/yale-scientists-energize-car-t-cancer-immunotherapy-hitting-gas-metabolism
原始研究：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413122000535?via%3Dihub
 
(編譯 / 吳培安)