美國開發神經性疾病與幹細胞療法公司BrainStorm Cell Therapeutics，所開發的肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS，俗稱漸凍症)細胞療法NurOwn，在去年2月被美國食品藥物管理局(FDA)認為其臨床三期試驗數據，未達到申請藥證所需的門檻。在美國時間16日，BrainStorm為該三期試驗提出新的分析數據，透露UNC13A基因對於ALS的重要性，也為NurOwn療法帶來新希望。

BrainStorm在2022年肌肉萎縮症協會(MDA)的臨床與科學會議上，發布的新數據著重在編碼UNC13A蛋白的基因，與TDP-43蛋白之間的關聯。

UNC13A是一個對於神經元傳遞訊號很重要的蛋白質，而TDP-43蛋白長期以來被認為和ALS的病理有關。在今年2月，一篇發表於《Nature》的研究首次發現了UNC13A和TDP-43之間的關聯，作者認為UNC13A rs12608932 單核甘酸多型性(SNPs) 風險等位基因，會增強TDP-43的負面影響。 

本次BrainStorm的新數據，則肯定了該《Nature》研究的臨床重要性。分析顯示，攜帶UNC13A變異基因的患者中有較高比例，對NurOwn的反應優於安慰劑組。然而，此亞組研究樣本太小，仍需進一步試驗才能得出任何結論。

BrainStorm在演講中解釋，有97%的ALS患者，TDP-43蛋白會被困在細胞質中，形成沉積物，然後隨著TDP-43蛋白量在細胞核中下降，將會無法阻止RNA剪接(splicing)錯誤。

BrainStorm發現，具有TDP-43沉積的額顳葉失智症(FTD)患者，在帶有UNC13A變異基因的神經元中錯誤剪接率最高。

試驗研究員Merit Cudkowicz表示，如果你具有特定的UNC13A等位基因，就會產生更多稱為「隱秘外顯子」(cryptic exon)的錯誤，這對於運動神經元的毒性更強。

外媒《BioSpace》報導，BrainStorm執行副總裁兼開發長Stacy Lindborg說，BrainStorm將受試者與更大範圍的ALS人群資料進行比較，結果似乎與文獻一致。  

Lindborg表示，目前BrainStorm專注於與科學界分享這些新數據。而在監管批准方面，該公司將尋求「了解我們需要產生哪些數據，需要解決哪些新的證據和新問題。」

BrainStorm的NurOwn療法，是將患者的自體間質幹細胞(MSC)取出，培養擴增並誘導分泌神經營養因子(NTFs)。再將這種MSC-NTF細胞輸送至神經損傷部位，藉由細胞分泌多種NTFs和免疫調節細胞因子，來產生可能減緩或穩定疾病進展的生物學效應。

該第三期試驗招募近200名ALS患者，以1:1隨機分配成NurOwn療法或安慰劑組，結果顯示主要和次要臨床終點皆沒有達標。不過，有觀察到NurOwn導致神經營養因子顯著增加，以及與神經發炎和神經退化相關的生物標記顯著減少。

參考資料：
https://www.biospace.com/article/new-nurown-data-backs-up-importance-of-unc13a-in-als-/

(編譯/劉馨香)