近日，美國哥倫比亞大學(Columbia University)工程與應用科學學院研究人員透過編輯微生物表面的莢膜多醣(capsular polysaccharides, CAP)，建構出一種可包裹治療性細菌的「隱形斗篷」，可以暫時讓治療性細菌躲避免疫系統，更有效地將腫瘤藥物傳輸到癌細胞位置，提高殺死小鼠體內癌細胞的效果。該研究發表於《Nature Biotechnology》。
 
研究人員從覆蓋細菌表面的糖聚合物─莢膜多醣開始研究，莢膜多醣在自然界中可增加細菌的致病力，幫助細菌避免受到宿主的免疫系統攻擊，具有逃避補體活化的作用。
 
因此，研究人員利用編程益生菌大腸桿菌(E.coli) Nissle 1917的CAP系統，設計出一種新的CAP系統，稱為誘導型CAP(inducible CAP, iCAP)，透過小分子誘導劑IPTG(isopropyl-bD-thiogalactopyranoside)便可以對大腸桿菌細胞表面進行編程與動態改變。
 
iCAP會改變細菌與免疫系統的相互作用，例如吞噬作用(phagocytosis)，研究人員發現，可以透過給予不同IPTG的量來調整iCAP系統，以控制大腸桿菌在血液中存活的時間。
 
研究人員指出，雖然使用細菌治療多種癌症已經是一種新療法，但仍然存在許多挑戰，尤其是細菌的毒性，且其與傳統藥物不同，細菌是活的、會在體內增殖，還會被人體的免疫系統認為是外來危險物，可能引起嚴重發炎反應。
 
研究人員認為，理想的細菌療法應該要在進入人體後避開免疫系統，有效地到達腫瘤處，且一旦進入腫瘤後，就需要消除在其他身體部位的細菌，以盡量降低毒性。
 
研究團隊利用小鼠腫瘤模型試驗證明，透過iCAP這樣動態的傳輸策略，可以將細菌最大耐受劑量提高10倍，並將大腸桿菌菌株送入小鼠體內，讓其能逃避免疫系統到達腫瘤部位，這時尚未加入IPTG誘導劑，因此大腸桿菌的iCAP會隨著時間流逝而消失，就可在體內被免疫系統消除，而降低細菌毒性。
 
研究人員接著設計了可產生抗腫瘤毒素的大腸桿菌iCAP，對照組則為沒有iCAP系統的抗腫瘤毒素大腸桿菌，試驗結果發現，相較沒有iCAP的大腸桿菌，具有iCAP的大腸桿菌可以更有效的縮小結直腸癌和乳腺癌小鼠的腫瘤。
 
研究團隊進一步研究如何控制大腸桿菌在體內移動，研究人員利用iCAP證明他們可以控制細菌從腫瘤中轉移到其他腫瘤部位，研究人員將大腸桿菌iCAP注射到一個腫瘤中，接著餵食小鼠含有IPTG的水，在腫瘤內活化iCAP，就發現大腸桿菌iCAP移動到未被注射大腸桿菌iCAP的腫瘤中。
 
未來，研究團隊正在探索其他80多種不同類型的CAP可用在大腸桿菌上，甚至，CAP並非細菌表面唯一的分子，因此也可以利用類似的方法控制其他表面分子來控制細菌。
 
研究團隊表示，轉譯到臨床使用是團隊下一步要解決的一大挑戰，雖然在小鼠模型中驗證概念可行，但人類對於細菌內毒素的敏感性是小鼠的250倍，因此預計我們的方法對於患者的影響可能遠大於小鼠。
 
不過，研究團隊也補充說，與傳統藥物治療相比，細菌性癌症治療因其可有效靶向腫瘤組織和可編程藥物釋放，而具有特殊的優勢，只要透過本次研究提出的方法就有望限制細菌潛在毒性，達到治療效果。
 
參考資料：https://www.sciencedaily.com/releases/2022/03/220317120348.htm
論文：https://doi.org/10.1038/s41587-022-01244-y
 
(編譯/李林璦)