美國時間23日，美國癌症獨立研究治療中心「希望之城」(City of Hope)所帶領的細胞與基因治療研發團隊，發表了一種稱為「zip-sorting」的新型基因修飾方法，讓CAR-T能夠鎖定更多的靶點或是添加新的功能，幫助CAR-T細胞克服腫瘤逃脫機制的挑戰。這項研究刊登在《Nature Biomedical Engineering》。
 
研究第一作者、希望之城血液學暨造血幹細胞移植科助理臨床教授Scott E. James表示，受限於當前使用的DNA載體包裝能力，當目標腫瘤僅低度表現CAR-T細胞鎖定的目標抗原時，CAR-T細胞可能就無法識別到目標腫瘤。
 
這可以透過讓CAR-T同時追蹤多種不同的抗原或分子作為靶點加以解決，但能夠增加的靶點數量也會受到現有載體的限制。
 
而在他們的研究中使用的新策略，是同時使用兩種載體、再選擇性地純化出接收這兩個載體的細胞，讓CAR-T細胞能夠接收的DNA片段容量加倍，最多能夠靶向4種抗原，這是目前獲批准CAR-T所能靶向抗原最高數目的兩倍。
 
此外，他們做出的CAR-T細胞還能搭配開關受體(switch receptors)，讓來自腫瘤細胞的負面訊號變成正向訊號，從而減少T細胞耗竭(T cell exhaustion)，這也是腫瘤逃脫的重要機制之一。
 
研究團隊表示，他們透過4種抗原和3種開關受體，在小鼠模型進行實驗，證實了抗腫瘤活性獲得改善，且T細胞擴增得更多、活得更久。目前他們也正在進行測試，希望找出效果最好的開關受體組合。
 
James也表示，這種技術除了用來增加CAR和開關受體外，還有多種應用潛力，例如藉由添加轉錄因子改善T細胞的增殖，或是加入當T細胞變得過於活躍時能夠加以控制的開關。
 
參考資料：
https://www.businesswire.com/news/home/20241223615902/en/Research-by-City-of-Hope-and-Other-Scientists-May-Help-Patients-Overcome-Resistance-to-Chimeric-Antigen-Receptor-CAR-T-Cell-Therapy
 
原始研究：
https://www.nature.com/articles/s41551-024-01287-3
 
(編譯 / 吳培安)