據美國時間29日，一篇刊登於《Science》網站報導指出，越來越多實驗室的新研究發現，新冠病毒可能會透過潛在的突變，逃過當今主流新冠藥物——輝瑞(Pfizer)口服特效藥Paxlovid的作用機制，且其中某些突變模式已經出現在感染案例中，呼籲及早準備應對未來的抗藥性危機。
 
Paxlovid最早在2021年12月，獲得美國FDA緊急使用授權。該藥物的核心抗病毒活性成分nirmatrelvir，以新冠病毒的主蛋白酶(M^PRO)為標靶，妨礙病毒將長片段前驅分子切割成具有活性的短分子，進而阻止新冠病毒繁殖。
 
輝瑞在今年2月於《JBC Accelerated Communications》發表的論文中表示，nirmatrelvir對Alpha、Beta、Delta、Gamma、Lambda、Omicron變異株和起源株都有阻斷活性效果。
 
不過，近(7)日以來接連有兩個研究團隊，在實驗室中透過新冠病毒培養，來模擬未服用完整療程或是因為免疫低下而難以清除病毒的感染者，結果發現病毒很快就獲得逃過nirmatrelvir攻擊的能力。他們的研究發表在預印本平台bioRxiv。
 
其中一項研究是由比利時科研團隊執行，他們發現，經過12輪的nirmatrelvir處理後，病毒累積了三個在M^PRO的胺基酸突變——分別為第50、166、167個位點，對nirmatrelvir的敏感性就降低了20倍；另一項丹麥科研團隊的研究則發現，在第50個和第166個位點同時發生突變，敏感度可能降低80倍。
 
更糟糕的是，根據美國加州大學河濱分校的生物資訊科學家Adam Godzik團隊，利用GISAID資訊庫的研究分析發現，其中有些靠近nirmatrelvir結合位的胺基酸相關突變，已經出現在新冠病毒感染者身上。這些位點的變異，有可能幫助新冠病毒躲過藥物的攻擊。
 
此外，潛在的抗藥性位點變異名單，仍在持續增長中。28日，由美國羅格斯大學研究團隊的預印本研究指出，找到了66種在M^PRO靠近nirmatrelvir結合位附近的突變版本，並進一步透過大腸桿菌轉殖系統，證實66種突變中，有11種在nirmatrelvir攻擊下仍能保有病毒蛋白切割能力。
 
其中，又有5種對nirmatrelvir具有抗藥性，需要用至少10倍以上的藥量，才能殺死樣本中一半的病毒。這5種突變發生的位點，分別是在第144、165、166、172、192個位點。
 
*科學家呼籲多藥齊下 防止病毒突變產生抗藥性
 
雖然到目前為止，這些突變似乎並沒有干擾 Paxlovid 的有效性，美國哥倫比亞大學臺裔科學家何大一院士表示，當人們對病毒施加壓力，它就有可能會逃逸。儘管新發現的耐藥性突變還沒有大幅擴散，但有鑑於全球感染數量龐大，出現抗藥性的時刻遲早會到來。
 
不過，雖然這些潛在變異有機會造成病毒抗藥性，但目前還沒真的發生。科學家認為，這可能是因為服用Paxlovid的人數，還沒多到迫使病毒發生變異，抑或是新冠病毒可能需要在M^PRO同時出現多個突變，又保有完整的病毒蛋白切割功能，才能對Paxlovid產生抗藥性、同時在人群中傳播。
 
何大一表示，如果提供患者多種不同的抗病毒藥物，更有機會預防病毒出現抗藥性，這種策略已經在愛滋病毒、C型肝炎上奏效。
 
另一組韓國研究團隊也在bioRxiv平台發表的研究中指出，在小鼠實驗中，將molnupiravir和nirmatrelvir聯合使用，在抗感染上比單獨使用抗病毒藥物來得更有效，不過這種策略目前還沒有獲得醫界的廣泛支持。
 
不過，目前輝瑞正嚴格管控Paxlovid，並拒絕多項聯合治療的研究申請，讓許多想要利用Paxlovid進行聯合療法的研究單位十分失望，也擔心在新冠病毒的持續突變下，可能會對Paxlovid產生抗藥性。
 
輝瑞表示，Paxlovid的療程是有可能阻止抗藥性發生的，因為患者服用藥物的時間很短，並且通常會獲得比防止病毒在細胞內複製所需劑量高出許多倍的劑量，最大程度地減少病毒變異的機會。
 
根據美國疾病控制與預防中心(CDC)統計，自今年4月以來，美國每週開出的Paxlovid處方籤多達16萬張。不過在美國，Paxlovid僅限於有重症風險的新冠感染者使用。
 
參考資料：
https://www.science.org/content/article/bad-news-paxlovid-coronavirus-can-find-multiple-ways-evade-covid-19-drug
 
(編譯 / 吳培安)