美國時間8月24日，來自全球嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T)研究重鎮之一、美國福瑞德哈金森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)的研究團隊，透過效法天然的T細胞受體(TCR)、設計出新的嵌合抗原受體(CAR)，藉以提升CAR-T細胞的抗原敏感性(antigen sensitivity)。在淋巴瘤、白血病、乳癌等疾病模型小鼠的研究結果中顯示，這種新的CAR-T細胞能展現出更好的抗腫瘤活性。此研究發表在《Science Signaling》。
 
雖然CAR-T療法已經在針對特定腫瘤抗原的血液腫瘤中展現強力療效，但仍有許多患者，接受CAR-T治療後病情仍然惡化，或是緩解後又再度復發，因為他們的腫瘤細胞在這些CAR-T鎖定的標靶抗原表現量過低。
 
研究團隊表示，CAR-T細胞所帶有的CAR，原本就是設計成模仿TCR訊息傳遞的機制，藉以產生類似TCR訊息傳遞、誘發T細胞活化，但要利用CAR激發強健的訊息傳遞，需要比TCR高出100倍以上的表面腫瘤相關抗原。
 
因此，他們將CAR與天然TCR詳加比較，進而發現某些關鍵的T細胞訊息蛋白，包括組成CAR中T細胞輔助受體(co-receptor)的CD3蛋白複合體之中的訊息蛋白，在活化CAR的細胞訊息處理過程中，並不會經歷某些結構改變。
 
有鑑於此，他們設計出兩種新型的CAR，能夠併入CD3-epsilon (CD3E)或是生長因子受體結合蛋白-2 (GRB2)區域。在實驗室培養皿中，這些帶有新型CAR的T細胞，顯現出比原版CAR更強的抗原敏感度及活化程度。
 
接著，研究團隊也測試在活體動物中，這兩種新CAR-T細胞能否更好的控制抗原表現量低的腫瘤細胞。結果發現，在患有被套細胞淋巴瘤(MCL)、且ROR1表現量低的老鼠中，相對傳統CAR-T細胞在改善病況上統計不顯著，這兩種新型CAR-T細胞帶來了最有效的抗腫瘤反應和最久的生存期。
 
而在低ROR1表現量的乳癌模型小鼠中，傳統的CAR-T細胞並未展現抗腫瘤效果，但這兩種CAR-T細胞，卻顯著降低了腫瘤負荷(tumor burden)。
 
研究團隊相信，這種新技術將能整合到現有的CAR結構中，以創造更好的CAR-T療法，來清除標靶抗原表現量低的腫瘤細胞。目前，福瑞德哈金森癌症研究中心也正在尋找商業夥伴，一同推進這項新發現，期待將其推向次世代CAR-T療法。
 
福瑞德哈金森癌症研究中心，可說是全球研究強化CAR-T療法的重鎮之一。例如，必治妥施貴寶(BMS)旗下積極投入CAR-T療法開發的Juno Therapeutics，就是該中心的衍生公司，其靶向CD19的CAR-T產品Breyanzi，在今年6月獲得美國FDA批准，其應用的技術也是來自該中心。
 
今年4月，賽諾菲(Sanofi)以1.6億美元前期金，買下另一間福瑞德哈金森癌症研究中心的衍生公司Tidal Therapeutics。該公司致力於開發將mRNA送入人體免疫細胞、藉以對抗癌症的奈米微粒(nanoparticles)，這項技術也有機會讓患者不需先抽血萃取T細胞，而是直接在患者體內產生腫瘤專一性的CAR。
 
參考資料：
https://www.fiercebiotech.com/research/improving-car-t-cell-therapy-more-sensitive-tumor-identification
 
(編譯 / 吳培安)