今(3)日，陽明交大藥理所黃自強教授運用冷凍電子顯微技術，成功解析造成囊狀纖維化(CF)、分泌性腹瀉疾病的致病CFTR蛋白的完整結構，並發現一些抑制劑可結合在CFTR蛋白的特定區域，引發結構改變，進而降低其活性。此發現為過去未知的藥理作用提出解答，也替CF、分泌性腹瀉藥物開發，提供新方向。相關研究已在今年8月發表於《Nature communications》。

黃自強表示，CFTR蛋白在細胞中扮演氯離子(電解質的一種)傳輸的角色，並協助水分通過細胞膜，保持身體系統的正常運作。

當CFTR發生缺陷突變時，細胞膜中負責電解質與水分傳輸的通道會被阻塞，導致囊性纖維化，影響呼吸和消化系統功能。而當CFTR活性過高時，水分傳輸過多則會引發分泌性腹瀉等病症。

他指出，雖然目前針對CFTR蛋白「功能缺失」引起的CF，已有藥物被開發，但科學界對於CFTR「過度活化」而造成疾病的機制，卻沒有任何進展。

他表示，過去，醫學研究大多從器官或細胞層面探討疾病，往往難以揭示病理機制和藥物作用原理，也限制了新一代藥物的開發，因此他將研究視野縮小至分子或原子的尺度，透過冷凍電子顯微技術來觀察細胞的運作。

在黃自強的研究中，他利用冷凍電子顯微技術，解析一款可與 CFTR 結合的抑制劑 CFTRinh-172 (Inh-172)，發現Inh-172屬於一種異位抑制劑(allosteric inhibitory )其可改變CFTR結構，進而降低CFTR蛋白活性表現。

為了進一步確認Inh-172的異位調控機制，研究團隊也在有CFTR蛋白表現的豬動物模型上，測試Inh-172抑制劑的效果，結果卻發現該抑制劑在豬模型上降低CFTR蛋白活性表現，效果不彰。

為了解答這個疑惑，研究團隊將人與豬的CFTR蛋白結構上的片段互換，結果顯示，當豬的CFTR蛋白置換為人的片段時，該蛋白對抑制劑的反應變得與人的CFTR幾乎一致，解釋了蛋白上的微小結構差異，都會影響藥物的效果。

研究者認為，這項研究未來有望推動針對囊性纖維化、分泌性腹瀉及多囊腎病的新一代藥物開發。

資料來源：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50641-1https://www.nature.com/articles/s41467-024-50641-1