美國時間9月10日，丹麥奧胡斯大學(Aarhus University)研究團隊發現，家族型阿茲海默症(Familial AD)中出現的SORL1基因突變，可能使得腦細胞產生外泌體(exosomes)的功能發生缺陷，讓神經細胞的神經營養特性發生改變，或者無法有效釋放外泌體，進一步揭開這些細胞產生的外泌體在大腦健康的重要角色。研究結果已發表在《Alzheimer’s & Dementia》。

SORL1是一種負責編碼細胞內分選受體蛋白SORLA(Sortilin-related receptor with A-type repeats)的基因，與家族型阿茲海默症相關，並參與影響類澱粉前驅蛋白(APP)與tau蛋白的加工與運送。

SORLA在人類大腦中的神經元與微小膠細胞(microglia)高度表現，並在高基氏體(Golgi)、細胞膜與胞內體–溶體區隔(Endolysosomal compartment)之間，透過引導多種目標蛋白，協調細胞內吞與分泌功能的必要路徑。

倘若SORLA發生突變，就可能改變控制神經成熟的外泌體microRNA，進一步影響外泌體的釋放和神經營養特性。

雖然科學家過去已在阿茲海默症患者中辨識出多種SORL1編碼基因變異，但成有數百萬種編碼變異，因為所屬個體無法提供充分的家族譜系資訊，使得區分致病突變與常見基因變異相當困難。

在這項研究中，研究團隊不是從已知受體作用的基因缺陷，而是透過導性多能幹細胞(iPSC)衍生的神經元細胞、微膠細胞為基礎，並採用「無偏倚篩選」(unbiased screening)的蛋白質體篩選方法，檢視突變受體之互作體(interactome)發生的改變，再進行功能性細胞分析。值得注意的是，在早發性AD個案中發現的N1358S突變，特別受到研究團隊關注。

研究團隊發現，帶有SORLA突變的細胞，其外泌體產量相較無突變細胞，約降低30%；此外，這些突變細胞所產生的外泌體，在刺激周邊細胞生長與成熟方面顯著變差，效果最多下降到50%。研究團隊認為，外泌體神經營養特性的減弱，可能和突變型SORLA微膠細胞外泌體microRNA和RNA結合蛋白含量的減少有關。

除此之外，無論是在缺乏SORLA的神經元與小膠質細胞，或是表現N1358S突變的細胞中，皆可觀察到促進外泌體釋放出現缺陷，顯示SOLRLA受體在多種細胞的外泌體形成中發揮普遍作用。

研究團隊也表示，儘管N1358S屬於罕見變異，但這種突變揭示了外泌體的缺陷會影響為膠細胞與神經元之間的跨細胞溝通，這項發現對理解SORLA受體在大腦老化的健康，以及阿茲海默症病理機制具有廣泛意義。

研究團隊認為，未來治療可望透過強化SORLA功能以提升外泌體品質，或鎖定其他已知受體以促進外泌體生成，進而改善阿茲海默症。

資料來源：https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/familial-alzheimers-mutation-disrupts-exosomes-to-advance-disease/

(編譯/實習記者 康育華)