《Cell》子刊:韓揭阿茲海默「尿素循環」 星狀膠細胞可望成治療標靶!?

撰文記者 巫芝岳
日期2022-06-30
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《Cell》子刊:韓揭阿茲海默「尿素循環」 星狀膠細胞可望成治療標靶!? (圖片來源:網路)

近(22)日,韓國基礎科學研究所(IBS)的科學家,首次發現阿茲海默症患者腦中,「星狀膠細胞」(astrocyte)進行的一項以尿素為產物的代謝循環,該循環會由有毒的「β類澱粉蛋白」(Aβ)引起,導致神經退化。此團隊也在小鼠模型中證實,若抑制星狀膠細胞的「鳥氨酸脫羧酶」(ODC1)基因表現,將可改變該循環,讓此酶有望成為未來治療的新標靶。該研究發表於期刊《Cell Metabolism》。

由於多年來,科學界對於星狀膠細胞在阿茲海默病程中,究竟會帶來益處或害處仍有許多爭議,因此這項研究結果,可說是清楚劃分了由該細胞所引起的利、弊兩項作用。

目前,科學家已確認在阿茲海默患者腦中,會出現β類澱粉蛋白累積的現象,但β類澱粉蛋白如何導致疾病以及記憶障礙的機轉仍然未知。同時,也有人提出「星狀膠細胞」這種神經膠細胞,可輔助大腦吸收和清除β類澱粉蛋白的假說。

本次,由IBS認知與社會學中心聯合主任(co-director) Justin Lee領導的團隊,首次發現星狀膠細胞會介導一項「尿素循環」,該循環雖會導致另一項腐胺(putrescine)分子路徑,導致疾病惡化,但只要稍微改變循環中的一項基因,就能讓該循環成為對神經有益的作用。這項發現也解開了為何過去在阿茲海默症患者腦中,曾發現尿素濃度增加的現象。

研究人員表示,該研究顯示,星狀膠細胞對阿茲海默具有好、壞二元性的特性。

論文中指出,在將星狀膠細胞以β類澱粉蛋白處理後,科學家發現會啟動這項以尿素為最終產物的循環。其過程包括異常產生腐胺,以及對神經有毒的副產物:氨(ammonia)、過氧化氫、γ-氨基丁酸(GABA)等,導致神經退化。

不過,若透過抑制「鳥氨酸脫羧酶」(ODC1)基因表現,讓星狀膠細胞無法產生這項催化鳥氨酸(ornithine)轉化為腐胺的酶,則該尿素循環最終就不會產生有毒副產物,並停止星狀膠細胞造成的神經退化。

該團隊也進一步在小鼠實驗中,證實若讓ODC1不表現,能阻止海馬迴中過量產生GABA;行為學試驗中,阿茲海默小鼠在記憶相關的表現明顯更好、疾病造成的記憶喪失也幾乎能完全恢復。

研究人員表示,若這項研究能成功轉譯到人體,ODC1則可望成為治療阿茲海默的新標靶。

參考資料:

1. 論文原文:https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00193-0#%20

2. https://www.fiercebiotech.com/research/researchers-eye-new-therapeutic-target-alzheimers-after-uncovering-link-between-cells

(編譯/巫芝岳)