編譯 / 吳培安

近(4)日，美國德州大學安德森癌症中心(The University of Texas MD Anderson Cancer Center)研究團隊，發現名為NF-κ B誘導激酶(NF-kappa B-inducing kinase, 簡稱NIK)的蛋白質，和T細胞的代謝活性轉換息息相關，且在黑色素瘤(melanoma)模型中，展現增強T細胞攻擊腫瘤的功效。這項臨床前研究發表在《Nature Immunology》。
 
該研究的通訊作者、MD Anderson發炎與癌症中心主任孫紹聰(Shao-Cong Sun)表示，NIK是一種新的T細胞代謝調節因子，在生物學上，NIK活性透過調節細胞的氧化還原途徑，來穩定六碳醣激酶-2糖解酵素(Hexokinase 2 glycolytic enzyme)。
 
而從治療角度來看，則有望藉由過度表現這種蛋白質，來改善T細胞療法或是免疫療法，例如過繼細胞療法(adoptive cellular therapies)，或是免疫查核點抑制劑(immune checkpoint inhibitors)。
 
在此研究中，研究團隊透過基因工程，提升黑色素瘤專一性T細胞的NIK表現。結果顯示。和控制組相比，這些T細胞對黑色素瘤，展現出更強的腫瘤攻擊能力、改善了生存率，顯示增加NIK活性有助於改善過繼T細胞療法的效果。
 
孫紹聰說明，T細胞平常處於平靜的狀態，其能量需求和細胞分裂都很少。不過，一旦辨識出抗原，T細胞就會開始增殖，也啟動活化糖解代謝途徑，以滿足執行免疫功能的能量所需。
 
在活化之後，T細胞還會製造稱為共激分子(costimulatory molecules)的蛋白質，刺激代謝和免疫反應。研究團隊表示，由於已知NIK是在許多共激分子的下游作用，因此他們想更了解NIK在T細胞活化扮演的角色。
 
研究團隊發現，在黑色素瘤模型中，NIK的缺失導致腫瘤負擔(tumor burden)增加、腫瘤浸潤的T細胞更少，顯示NIK在T細胞存活及抗腫瘤免疫活性的重要角色。
 
研究團隊也發現，T細胞活化時，NIK能夠透過維持細胞中的NADPH氧化還原系統，減少代謝增強時隨之增加的活性氧類(ROS)對細胞的傷害，並使糖解途徑的速率限制酵素HK2蛋白達到穩定。
 
孫紹聰表示，他們發現如果少了NIK蛋白，HK2蛋白就會不穩定、持續降解，因此T細胞需要NIK來維持HK2濃度。有趣的是，我們發現如果在細胞中添加更多NIK，還可以進一步提升HK2的濃度，讓糖解作用變得更加活化。
 
除了這篇新發現，研究團隊現也正在研究讓CAR-T細胞也能過度表現NIK，或是與其他免疫療法結合，例如免疫查核點抑制劑的療法，來增強它們的功效。
 
參考資料：
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-01/uotm-isf010421.php