耶魯大學發現強化CAR-T新關鍵基因 助免疫細胞打擊癌症!

日期2022-03-15
(圖片來源:網路)
近(10)日,美國耶魯大學的研究團隊透過CRISPR基因編輯技術,發現藉由重編程嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)、加入與胺基酸代謝途徑相關的PRODH2基因表現,能夠開發出殺癌能力更強的CAR-T細胞療法,並將其在數種癌別的小鼠模型中證實幫助控制癌症的效果。這項研究發表在《Cell Metabolism》。
 
研究團隊利用CRISPR基因編輯技術,發現提高脯胺酸(proline)代謝的PRODH2基因表現,能夠提高CD8+ T細胞的功能;經過PRODH2基因工程處理的CAR-T細胞,增殖的速度更快、存活得更久。
 
研究團隊表示,過去之所以未發現PRODH2對免疫細胞的影響,是因為它通常不會在免疫細胞上表現,且過去的CRISPR研究多半是透過剔除或靜默特定基因,來觀察基因對細胞功能的影響,但這次他們是讓免疫細胞表現PRODH2基因來研究功能。
 
在此研究中,團隊將PRODH2整合到能夠辨識CD22、BCMA、HER2等腫瘤標靶的嵌合抗原受體(CAR)之中,並設計另一個過早成熟、提早終止PRODH2表現的基因編碼,整合到類似設計的CAR中,以當成控制組(control group)。
 
結果發現,首先在B細胞白血病的老鼠模型中,帶有PRODH2的CD22 CAR-T細胞,比控制組展現出顯著更強的抗腫瘤能力,更有效地在腫瘤負擔(tumor burden)和存活期上得到改善;接著,類似的發現也在BCMA多發性骨髓瘤和HER2乳癌中重現,不過在HER2乳癌方面的抗癌活性,仍然不如其他兩種血癌治療來得好。
 
進一步分析後,研究團隊還發現增加PRODH2的表現,能連帶活化多個和T細胞功能相關的基因,例如T細胞活化、傳遞訊息與作用功能等等;此外,這些CAR-T細胞,在癌症免疫治療的持續力中,呈現更好的代謝樣貌(metabolism profile)。
 
一直以來,CAR-T在某些特定種類血癌的治療上展現效益,但在實體癌(solid tumors)治療上幫助卻相當有限,其中一大因素,就是因為實體癌會透過腫瘤微環境,來抑制T細胞的免疫活性和代謝。
 
研究團隊表示,PRODH2的發現,代表著強化CAR-T細胞對實體癌治療的新契機,有望透過改變代謝途徑,成為CAR-T細胞的加強劑(booster)。
 
參考資料:
https://www.fiercebiotech.com/research/yale-scientists-energize-car-t-cancer-immunotherapy-hitting-gas-metabolism
原始研究:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413122000535?via%3Dihub
 
(編譯 / 吳培安)