國衛院解密疫苗副作用、新冠病毒快速感染細胞關鍵!GLK高表現致外泌體遞送ACE2

日期2022-08-10
國衛院解密疫苗副作用、新冠病毒快速感染細胞關鍵!GLK高表現致外泌體遞送ACE2
今(10)日,國衛院表示,國衛院免疫醫學中心譚澤華特聘研究員與莊懷佳助研究員,以及國衛院感染症與疫苗研究所周彥宏研究員團隊,發現蛋白激酶MAP4K3 (又稱GLK)為促使新冠病毒快速感染細胞之關鍵,且也能解釋新冠疫苗造成副作用的機制,有利於新冠治療藥物與疫苗之研發。研究成果於今年7月發表於全球知名醫學期刊《EMBO Molecular Medicine》。

譚澤華與莊懷佳研究團隊發現,受新冠病毒感染之細胞的GLK表現量較正常細胞多,GLK高量表現之上皮細胞比例與疾病嚴重度正相關;並與周彥宏合作,以小鼠實驗證實此感染機制是新冠病毒可大幅感染的關鍵。

國衛院表示,新冠病毒主要藉由病毒表面的棘蛋白(spike protein)與人類呼吸系統上皮細胞表面的ACE2受體結合感染細胞,然而正常上皮細胞其實僅表現低量的ACE2蛋白,卻在感染後迅速誘發急性嚴重的呼吸道症狀,若能找出它快速傳播的機制,就有機會找到降低傳染的方法與策略。

研究團隊分析新冠病患檢體之單細胞RNA定序結果,意外發現新冠病毒進入宿主上皮細胞後,棘蛋白會誘發蛋白激酶GLK高量表現。

接著,研究團隊運用蛋白質體學、各種生物化學實驗證實,過量表現的GLK會磷酸化ACE2蛋白,使ACE2躲過泛素酶UBR4的泛素化降解機制,造成細胞表面的ACE2蛋白穩定增加。同時,GLK過量表現誘發裝載著ACE2蛋白之外泌體(exosomes,又稱胞外小體)釋出,傳遞予其他原本ACE2表現量不高的細胞,這些接收了ACE2蛋白的細胞更容易被新冠病毒所感染。

研究人員分析新冠病患的血清檢體並與正常人之檢體比較,也發現經由GLK磷酸化的ACE2蛋白,以及裝載著ACE2蛋白之外泌體大幅增加。這些研究成果證實蛋白激酶GLK過量表現為新冠致病機轉之關鍵因子,同時說明新冠病毒快速引發臨床症狀且容易傳播的原因。

研究團隊運用小鼠模式進行動物實驗,發現當利用GLK之小分子抑制劑(verteporfin),可調降細胞表面ACE2蛋白量,並降低ACE2外泌體的產生,進而成功抑制小鼠新冠肺炎病毒感染率。而verteporfin與其它可調控GLK及ACE2相關之藥物,皆具潛力成為抑制新冠病毒感染之候選藥物。

此研究成果也能進一步解釋新冠肺炎引發嚴重發炎反應,以及新冠肺炎疫苗產生副作用之機制:新冠肺炎疫苗中主要成分為棘蛋白或棘蛋白RNA,棘蛋白也可能會刺激免疫細胞產生過量GLK,而導致強烈的發炎反應,造成疫苗之副作用。

國衛院期待透過進一步解開疾病致病機制,進而幫助治療藥物與疫苗的研發與篩選,開發緩解疾病症狀之新穎醫療方式,促進全體人民之福祉。

研究論文:https://www.embopress.org/doi/10.15252/emmm.202215904

(報導/劉馨香)