近(4)日，英國倫敦大學學院(University College London)研究團隊開發了一種可靶向過度活躍神經元的基因療法，在局部型癲癇(focal epilepsy)小鼠模型中，平均降低癲癇發作達80%，且不影響認知能力；在人腦類器官(organoids)的測試也顯示，可抑制過度活躍的神經元。該基因療法研究成果發表在《Science》。
 
癲癇可分為多種類型，但它們都是由成群過度活躍的神經元刺激而成的。對於近三分之一無法以藥物適當控制的癲癇患者，研究者表示，現今科學界已經提出了幾種基因治療方法，但這些方法往往會影響整個大腦區域的神經元，而無法針對病理性興奮的神經元。
 
因此，研究團隊開發出一種具有高度選擇性的基因療法，可僅影響過度活躍的神經元，並在癲癇消失後停止作用，也不會損害認知功能。
 
這項研究是建立在倫敦大學學院神經科學教授Dimitri Kullmann，以及副教授Gabriele Lignani先前的研究基礎上。Kullmann的實驗室一直在研究一種稱為「EKC」的工程化鉀離子通道蛋白，如何抑制過度活躍的神經元；而Lignani的實驗室則是研究cFos的治療潛力，cFos是一種在活躍細胞會表現的基因。
 
Kullmann與Lignani兩團隊合作，想知道cFos基因啟動子(promotor)區域，搭配表現EKC之基因，是否能成為檢測癲癇並隨後抑制癲癇發作的治療方法。
 
研究團隊先在培養基中，將容易過度活躍的小鼠神經元細胞，表現cFos-EKC基因，並確認研究人員可以控制該基因，接著，轉向以活體小鼠進行實驗。
 
研究團隊使用一種大腦顳葉受影響、常見的局部型癲癇小鼠模型，將帶有基因療法的病毒載體，直接注射到癲癇活動劇烈的海馬迴。
 
所有接受該療法治療的小鼠，都有明顯的抗癲癇效果。而且，與其他永久改變特定基因表現的基因療法不同，EKC的表現被設計成在神經元不再過度活躍時停止。
 
那麼，該療法又是如何在6週內降低癲癇發作的頻率？研究者指出，由於癲癇發作，是成群的神經元在同一時間頻繁活化，在腦波圖上會顯示出棘波(Spike)。即使隨著時間的推移，治療組小鼠的棘波，顯著少於對照組的癲癇小鼠，這些棘波仍足以誘導基因療法的表現。未參與研究的哈佛大學癲癇研究員Kevin Staley評論，這或許是該療法最終能夠減少癲癇活動的原因。
 
Staley寫道：「由棘波驅動的EKC表現，可以對癲癇神經元提供更一致的抑制。」
 
Kullmann表示，雖然現在判斷該療法是否能轉譯至臨床，還為時過早，但在小鼠身上實驗的結果非常有希望。囓齒類動物的癲癇往往難以治療，其他類型的基因療法已達到將小鼠的癲癇發作率降低35%到50%。
 
Kullmann說：「與迄今為止的基因治療成就相比，我們開發的基因療法，癲癇發作減少達到80%，令人印象深刻。」 
 
不過，雖然該療法的效果顯著，但先前研究顯示，海馬迴中的cFos表現與從經驗中學習有關。因此，確保治療不會干擾認知能力是很重要的。
 
研究團隊利用過往科學家的實驗方法，在小鼠接受該療法兩週後，進行恐懼記憶的測試，幸好，治療組小鼠與對照組小鼠，具有相同的恐懼記憶能力，此外，其工作記憶、氣味辨別或焦慮反應也沒有區別。
 
而為了確認該基因療法是否有潛力用在人類身上，研究團隊也使用由人類幹細胞衍生的「迷你大腦」類器官，透過施予會引起痙攣之化學物質混合物，來刺激細胞過度活化。實驗結果顯示，該基因療法在第一輪活化時成功表現EKC，並在第二輪活化時成功抑制癲癇樣活動，如同該療法在小鼠身上的效果。
 
該基因療法並沒有解決癲癇發作的遺傳原因，而是在下游起作用，使其適用於幾乎所有類型的癲癇，包含那些特別難以治療、癲癇發作區域不在大腦特定部位的患者。
 
而這套基因治療開發策略，也有潛力用於其他類型的神經精神疾病。Kullmann說：「至少理論上，可以應用於帕金森氏症和其他神經元過度活躍的疾病。」
 
參考資料：https://www.fiercebiotech.com/research/new-gene-therapy-approach-epilepsy-specific-overactive-cells
論文：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq6656
 
(編譯/劉馨香)