近期，美國約翰霍普金斯大學Kimmel癌症中心，及其Bloomberg~Kimmel癌症免疫治療研究所，成功訓練了一項深度學習演算法，可以預測哪些黑色素瘤患者會對癌症免疫治療產生反應。更重要的是，該演算法甚至能教導研究人員，患者對免疫療法產生反應背後的生物學機制。研究發表於《Science Advances》。

此項演算法為公開在Github的開源程式DeepTCR，其分析的數據，是T細胞受體(TCR)的蛋白質胺基酸序列。TCR是T細胞辨認並消滅癌細胞的關鍵分子，目前的癌症免疫治療藥物——免疫檢查點抑制劑的功能，便是用於阻擋癌細胞抑制TCR，不過這些藥物只對少數患者有幫助。如何預測哪些患者對治療反應良好，是困擾癌症免疫治療領域四十多年的難題。

研究人員將DeepTCR應用於臨床試驗「CheckMate 038」蒐集的材料，該試驗測試了免疫治療藥物nivolumab，與nivolumab和ipilimumab兩種藥物構成的組合療法，對於43名無法手術的黑色素瘤患者的療效。

患者在治療前和治療期間，進行腫瘤活檢(biopsy)，其中包含對浸潤性T細胞進行TCR基因定序。在CheckMate研究中，接受單藥治療的患者與接受兩種藥物組合療法的患者，沒有顯著差異。在兩組中，都有一些患者有反應，而另一些沒有。

開發DeepTCR的論文第一作者John-William Sidhom，使用基因定序資料，來探索每個腫瘤樣本的TCR免疫組庫(TCR immune repertoire)，也就是TCR的種類與數量。他並將這些數據輸入至DeepTCR程式中，以及哪些數據屬於有反應者，哪些屬於無反應者。

首先，該演算法成功確認，有反應者和無反應者在治療前，TCR免疫組庫上的特徵差異，可以用於預測患者的反應。不過，DeepTCR還需要在更大規模的臨床試驗中驗證此一發現。

＃無反應者T細胞替換率高

研究人員還使用另一項研究的數據，該數據集中有數千個TCR，及每個TCR會受到何種敵對蛋白質活化，包含來自流感病毒、EB病毒、黃熱病病毒或腫瘤等入侵者的蛋白質。

研究發現，結果是違反直覺的：對於癌症免疫療法有反應的患者，是腫瘤中，擁有更多「病毒特異性T細胞」的人；而對於癌症免疫療法無反應的患者，是腫瘤中，擁有更多「腫瘤特異性T細胞」的人。

透過觀察每位患者在治療開始後的TCR免疫組庫變化，Sidhom了解到：無反應者的T細胞替換率更高。

Sidhom表示，在治療前和治療期間，有反應者和無反應者的「腫瘤特異性T細胞」數量大致相同，這些T細胞的特性在有反應者中保持不變，但在無反應者中，在治療前和治療期間，T細胞的種類不同。

研究者因此提出假說：無反應者一開始就有大量無效的「腫瘤特異性T細胞」。當免疫療法開始時，他們的免疫系統製造了一批新的T細胞，試圖找到一個有效的T細胞，但仍然無法發揮功能。另一方面，有反應者從一開始就存在有效的「腫瘤特異性T細胞」，只是其活性被腫瘤抑制，因此施予免疫療法後就能恢復功能。

Sidhom表示，DeepTCR的預測能力令人興奮，而更令人著迷的是，我們能夠查看該模型學習到的內容，從而利用這些資訊，為許多疾病，甚至是癌症以外的疾病，開發更強大的模型與更好的治療方法。

Sidhom說，DeepTCR演算法的核心是「神經網路」(neural network)，它是最難以解釋的人工智慧模型之一，這意味著很難了解該模型學到的東西。而這篇論文展示了如何、甚至可以使用神經網路，來瞭解在其預測背後的生物學解釋。提供「可解釋的(explainable)人工智慧」的能力，對於癌症生物學和許多其他領域具有無價的價值。

參考資料：
https://www.worldpharmanews.com/research/6187-machine-learning-can-help-predict-patient-response-to-cancer-immunotherapy
論文：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq5089

(編譯/劉馨香)