法國基因療法開發公司Lysogene近(18)日宣布， 其候選基因療法LYS-SAF302在臨床2/3期試驗AAVance中，未能達到治療第三A型黏多醣症(mucopolysaccharidosis type IIIA,  MPS IIIA)的主要和關鍵次要終點。

在該研究的主要隊列(cohort)中，12名30個月大及以上的患者，以LYS-SAF302治療24個月時，其認知發展商數，沒有達到統計學上的顯著改善。此外，使用LYS-SAF302的患者，認知、語言和運動發育年齡也未顯著改善。

不過，Lysogene指出，觀察小於30個月大的患者時發現，以LYS-SAF302治療24個月時，認知發展顯著較佳。尤其是，與相同年齡、無基因治療的患者相比，LYS-SAF302使其認知發展商數的下降，減緩了27%，p值為 0.037。 

針對在年輕的患者中可能有希望的數據，Lysogene已與歐盟監管機構舉行會談，以規劃該療法的發展方向。Lysogene並將擴大到與其他國家的監管機構討論。

LYS-SAF302是透過遞送具有正常功能的SGSH基因來發揮作用，該基因編碼heparan-N-sulfamidase蛋白，在MPS IIIA患者中通常有缺陷。LYS-SAF302為使用腺相關病毒(AAV)載體將基因直接注入腦細胞，該載體經過改良，對中樞神經系統細胞具有特別的選擇性。理論上，此項治療可以在大腦中永久提供具有功能的heparan-N-sulfamidase，可能有助於穩定甚至逆轉患者腦細胞的損害。

然而，AAV載體基因療法是否適用於中樞神經系統疾病，仍然是一個爭論的焦點，許多公司的候選療法未能通過嚴格的臨床試驗。

例如，在今年1月，Amicus放棄了CLN6貝登氏症的基因療法開發計畫，因為其候選基因療法AT-GTX-501在1/2期試驗中雖然顯現療效，在後續的長期追蹤研究中顯示，未能穩定疾病進展。

一篇在2021發表的文獻綜述(Review article)中，中國和美國的研究人員概述了在神經系統疾病使用 AAV基因療法的主要障礙，包括：AAV遞送的基因脫靶表現、人體對AAV的免疫反應、和幾乎無法穿透的血腦屏障等原因，而引起的毒性。

儘管如此，一些公司的AAV療法已經展露成功跡象，足以使其成為治療神經疾病的主要方法。今年6月，uniQure的AAV基因療法在亨丁頓舞蹈症中，取得了可喜的成果，將腦脊髓液中突變的亨丁頓蛋白質含量降低了一半以上。本月早些時候，數據與安全監測委員會批准uniQure，繼續在歐洲進行高劑量的基因治療試驗。

參考資料：https://www.biospace.com/article/lysogene-becomes-latest-company-to-fail-to-make-aavs-work-for-cns-disorders/

(編譯/劉馨香)