今(30)日，由永昕生醫與Cytiva聯合舉辦的線上研討會，以當今在生物藥開發領域熱門的「連續式製程(continuous bioprocessing)」為題，介紹了其相較於傳統批次式製程(batch process)，可提高產能、降低生產成本的優勢，以及如何應用到GMP放量生產，和法規監管與品管上需注意的細節。

永昕藥品開發管理處協理周維宜首先簡介了「連續式製程」這項近年創新的生物製程。連續式製程是改造自過往每個製程步驟獨立的批次式製程，其具有可降低製造成本、提高產能、因自動化而能減少人力介入等優勢。

他表示，在連續式製程中，大致可分為上游的「灌流式培養」(perfusion culture)，以及下游的親和性管柱純化(capture chromatography)、病毒去活化(virus inactivation)、再精緻管柱純化(polishing chromatography)、過濾(filtration)，最後進入劑型配方(formulation)開發。

依將連續製程導入在上、下游的不同，大致分為「上游連續式培養」、「下游連續式純化」，或是上下游皆為連續性的「完全連續製程」。

上、下游連續式應用大不同

永昕藥品開發管理處經理郭宏志，則接著介紹了在上游導入連續製程的方式。灌流式培養是目前較常見且發展成熟的連續式培養製程。

郭宏志表示，設計一項好的灌流培養的最終目的，是要盡可能降低灌流率(以減少培養液成本)、提高細胞生長品質，並減低排液率(bleeding rate)，藉此降低產品在製程中流失。

他也指出，設計一項好的灌流式製程其實相當複雜，而連續式的灌流，能幫助改善生物製程效率，尤其對於不穩定、難表現的分子，例如重組蛋白和多重專一性(multispecific)抗體等，尤其適合連續式的灌流培養。

郭宏志也表示，對於要提供高濃度、高品質的蛋白產品，「維持灌流穩定性」尤其重要，且才能在後續下游純化後，降低變異性和複雜度。

藥品開發管理處副理姚正良，也介紹了下游的連續式製程。

他表示，在下游的「親和性管柱純化」、「病毒去活化」、「再精緻管柱純化」步驟中，都已有成熟的連續式製程被開發出來，且在連續式製程中，以良好的控制系統，整合每項單一步驟，以及透過即時的監控掌握製程狀況，是很重要的目標。

永昕在與Cytiva的合作下，也已於2021年8月建置了亞洲第一個連續式製程研發衛星實驗室。他們以各項精密儀器，經實驗調整出最佳參數搭配，進而優化製程效率。

姚正良舉例，像是在「親和性管柱純化」和「再精緻管柱純化」兩步奏，都可使用Cytiva的純化系統ÄKTA pure chromatography system進行，前後分別執行階段性逆流層析(periodic countercurrent chromatography, PCC)和直通式製程(STP)進行。而「病毒去活化」步驟，永昕和Cytiva共同設計了自動化的病毒去活化系統，能和其他裝置整合。

量產效率佳！ 連續式純化省30~50％純化樹脂、30%製程時間

Cytiva瑞典產品經理Sofi Östemar，進一步介紹了連續式純化製程的放量生產。她表示，連續式製程在純化時，使用同樣的合成樹脂(resin)體積下，可明顯增加產率、節省緩衝液(buffer)消耗，產品品質也會因為製程的穩定性、操作次數減少(fewer hold steps)而提高。

她也介紹了連續式製程用於放量生產時的BioProcess PCC系統。該系統主要在小量生產(2公升級)使用ÄKTA PCC系統的步驟，要轉換為200公升以上大量生產時使用。其可作為獨立單位使用，也能與上游的灌流式培養生物反應器，以及下一步驟的病毒去活化儀器串連，並估計能降低合成樹脂用量30~50％、節省約30%的製程時間。

Östemar表示，先前日本中外製藥(Chugai)為了建立次世代的生物藥工廠，要求有公斤級的生產量能、建造時間要減少一半、營運成本要為原本的三分之一，以及減碳、減少能源消耗等永續經營條件；最終，Cytiva在與其合作下打造了一項半連續式的抗體純化製程。

永昕生產技術科學部副理廖顯慶，則接著介紹了連續式製程在GMP工廠中的應用。

他指出，目前全球諸多大型藥廠，都已擁有連續式製程的GMP廠，例如諾華(Novartis)、輝瑞(Pfizer)、拜耳(Bayer)等藥廠使用「上游連續式培養」製程；永昕也在2005年啟動此項製程，並導入拋棄式(single-use)相關技術，其在2017年獲得台灣食藥署(TFDA)批准的生物製劑TuNEX，正是以該製程所生產。

此外，永昕也近年在上下游皆為連續性的「完全連續製程」GMP廠也持續投入，在各生產量級的概念性驗證(proof of concept)上，永昕2015年完成了2公升級、2016年完成50公升級，2017年開始建置50公升級的GMP廠。

廖顯慶表示，對CDMO廠商而言，連續式製程具有自動化、能增加製程彈性的優勢，可幫助公司節省勞動人力、減少人為失誤，同時讓其在面對變化的生產品項上，適應性更佳。

取證案例仍少 相關法規、QC待持續優化

最後，永昕專案管理處處長葉子菱，則從法規監管與品質控制(QC)角度進行分享。她指出，在科技進步下，醫療產品數量增加、病患使用的可近性也跟著增加，製造上強調品質和安全性也越趨重要，且加上節能永續、製造韌性等需求下，連續式製程的需求顯然提高，美國食品藥物管理局(FDA)也在2019年提出相應的指南草案。

然而，由於目前以連續式製程製造的藥物，取得美國或歐洲藥證的案例仍偏少，且仍缺少相應的製程分析技術(PAT)，加上連續式製程不易直接與現有的設施和品管系統串接等因素，導致業界對打造連續式製程仍有所卻步。

葉子玲也針對生物負荷量(bioburden)、病毒是否清除乾淨、產品的不純度(impurity)監測等，幾項業界較擔心的議題進行說明，並指出各項可被改善的方法，例如：未來或許可透過機器學習技術，即時分析大數據，了解在連續製程中的哪個特定環節可改善產品純度問題。

(報導/巫芝岳)