挑戰DNA損傷老化說?《Cell》「山中因子」基因治療成功逆轉老化

日期2023-01-17
挑戰DNA損傷老化說?《Cell》「山中因子」基因治療成功逆轉老化(圖片來源:Cell)
日前(12),抗衰老研究權威、哈佛醫學院遺傳學終身教授David Sinclair在《Cell》上發表一項進行13年的研究指出,表觀遺傳學(epigenetics)是影響衰老的關鍵,而非DNA突變。研究團隊並利用山中因子的三個基因Oct4、Sox2與Klf4,進行基因治療,重新啟動細胞的表觀遺傳指令,可逆轉老化約57%,使老化老鼠再次年輕。
 
長久以來,研究人員一直認為「衰老」是基因體中有害突變累積所造成,但近期研究發現,衰老細胞中很少或幾乎沒有突變,研究還發現,就算是突變負荷(mutation loads)很高的人類或老鼠,也不會出現提早衰老的現象。總之,目前的科學證據與經驗都不支持突變造成衰老的假說。
 
Sinclair長年以來一直認為「老化不僅僅是細胞損傷累積所造成,而是細胞失去運作所需的關鍵指令。」並提出了「老化訊息論」,希望改變對於老化的思考方式。
 
「我們曾經認為,衰老是不可逆的,一但發生突變,DNA遺傳密碼就會永遠改變,但現在我們了解到,細胞仍然具有完整的DNA遺傳密碼,我們只需要教他們如何再次閱讀DNA遺傳密碼,衰老可能比我們想像得更容易逆轉。」Sinclair指出。
 
Sinclair為了驗證假說,將老鼠進行基因改造,讓老鼠帶有一個開關,可以激活即時、快速的修復或切割老鼠細胞中的DNA,會改變DNA的折疊但不會改變編碼,而速度是自然發生DNA斷裂的三倍快,以此來模擬衰老對表觀基因體的影響。
 
因為在正常的人類細胞中,每天會遭受多達100萬次的DNA斷裂,使細胞的修復蛋白不斷在不同位點進行修復,使修復蛋白變得混亂,這些在染色質發生的改變,會進而影響基因表現,在不改變DNA遺傳密碼的情況下,產生功能障礙,該現象也同樣在老鼠身上看到。
 
老鼠基因改造後,在幾週內就發現,老鼠開始表現出衰老的特徵,包括皮毛灰暗、雖然飲食沒有減少但體重下降、活動力下降和開始越來越虛弱。
 
Sinclair還開發一種工具來測量老鼠的年齡,並不是按天或月來計算,而是從生物學上,觀察基因體中有多少位點失去了甲基;與同時間點出生的老鼠相比,經過基因改造的老鼠年齡顯著增加。
 
Sinclair指出,操縱表觀遺傳學的過程比逆轉DNA突變來對抗衰老更加容易。
 
因此,Sinclair研究團隊接著運用山中因子裡其中三個基因Oct4、Sox2與Klf4,進行基因治療逆轉了老鼠衰老的表觀遺傳變化。Sinclair指出,我們只是重新啟動細胞的表觀遺傳指令,可以讓老化老鼠逆轉約57%,再次回到年輕。
 
先前在2020年時,Sinclair研究團隊就曾運用Oct4、Sox2與Klf4對失明的老鼠進行基因治療,讓老鼠恢復視力。在此次研究中顯示,這套逆轉系統不僅可應用於一個組織或器官,還可以運用到全身,Sinclair指出,由於基因療法可以直接注射到眼部,因此也預計眼部疾病是測試逆轉人類衰老的第一步。
 
Sinclair表示,我們不是在製造幹細胞,而是讓細胞重新獲得指令,目前還沒有找到一種不能逆轉老化的細胞類型。
 
(編按:山中伸彌在2006年,透過被稱為「山中因子」(Yamanaka factors)的四種轉錄因子─Oct4、Sox2、Klf4和cMyc,能將細胞的表觀遺傳標記重置回原始模式,使已分化的體細胞重編程(reprogramming)為具有類似胚胎幹細胞狀態的「誘導型多潛能幹細胞」(iPS細胞)。)
 
Sinclair團隊下一步已經在非人類靈長類動物身上測試該基因療法,研究人員正在創造一種生物開關,透過將活化重編程基因與抗生素去氧羥四環素(doxycycline)相互聯結起來,使他們能夠打開和關閉老化時鐘。
 
希望能夠做到給予動物抗生素時會開始逆轉老化,而停藥時則會停止該過程,Sinclair目前正在用人類神經元、皮膚和纖維母細胞(fibroblast)進行測試,有望幫助結締組織逆轉衰老。
 
參考資料:https://time.com/6246864/reverse-aging-scientists-discover-milestone/
論文:https://doi.org/10.1002/9780470942390.mo140195
 
(編譯/李林璦)