近(2)日，德國馬克斯普朗克研究院(Max Planck Institute, MPI)代謝研究所所長Jens Brüning研究團隊發現，短時間禁食後，胃腸道分泌的胃泌素(gastrin)進入大腦，活化下視丘的刺鼠肽相關(agouti-related peptide, AgRP)神經元，增加血中皮質酮(corticosterone)濃度，誘導肝臟細胞進行自噬，並促進肝臟脂質和葡萄糖代謝。該研究發表於《Cell Metabolism》。
 
下視丘是調節能量平衡的中心，下視丘弓狀核(ARH)的神經元位在血腦屏障的特殊位置，可以靈敏地檢測來自血液循環中的訊號，在弓狀核中有兩群功能相反的神經元相鄰，一群為AgRP神經元可促進食慾增加；另一群則為前-腦啡-黑色素激素-腎上腺皮質激素(Pro-opiomelanocortin, POMC)，它們會抑制食慾，同時還可以調節全身葡萄糖平衡與蛋白質平衡。
 
先前研究發現，利用光遺傳學(optogenetically)刺激AgRP神經元會誘發動物尋找食物和進食行為，但在缺乏食物的情況下，則會啟動細胞自噬作用，通過溶酶體機制，負責將受損的細胞器、錯誤折疊的蛋白及其他大分子物質等運送至溶酶體降解並再利用。
 
自噬作用在代謝過程中具有關鍵作用，為了對抗飢餓，脂肪中的脂滴(ipid droplets)可以透過自噬進行選擇性降解，來提供能量，此外，肝臟自噬作用與肝脂肪變性有關，自噬會活化PPARα促進肝臟脂質穩定，而PPARα活化又會反過來促進自噬，自噬作用與脂質代謝雙向的交互作用控制代謝平衡、老化的發生。
 
因此，研究人員想要針對禁食期間，AgRP神經元活化與肝臟生理反應的相互作用進行研究。
 
研究團隊首先讓老鼠禁食4或6小時，相當於人類不吃早餐，而早餐通常佔老鼠一天40%的食物量，是老鼠攝食最多的時段。
 
結果發現，與不限制飲食的小鼠相比，禁食4~6小時的小鼠血糖濃度降低，體重減輕1~1.5公克，也發現禁食4小時的小鼠大腦中有47% AgRP神經元被活化，禁食6小時的小鼠腦中則有59% AgRP神經元被活化，而不限制飲食的小鼠則只有8%~12%的AgRP神經元被活化。
 
接著，研究人員運用光遺傳學刺激AgRP神經元，並分析其影響肝臟中基因功能分類(Gene ontology, GO)，發現小鼠肝臟中的基因表現產生巨大變化，自噬、脂質代謝和產生葡萄糖的相關基因表現增加。
 
透過穿透式電子顯微鏡(TEM)來觀察光遺傳學刺激AgRP神經元後，肝臟中的自噬泡(autophagic vacuoles)的數量，結果發現，光遺傳學刺激4小時AgRP神經元比未刺激小鼠自噬泡增加了3倍。
 
以上結果確認了短期禁食可以活化AgRP神經元，而AgRP神經元活化會增加肝臟自噬作用。研究人員進一步研究發現，禁食使腸胃道分泌的胃泌素增加，胃泌素進入大腦後活化了AgRP神經元。
 
研究人員進一步確認了其機制—被胃泌素活化的AgRP神經元會分泌出神經肽Y (neuropeptide Y, NPY)，抑制了NPY1R神經元的活性，進而降低促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)神經元的抑制，促進CRH神經元，增加腎上腺皮質激素(ACTH)濃度，刺激分泌皮質酮，皮質酮則透過血液循環進入肝臟，與糖皮質激素受體(GR)結合，進而調控肝細胞自噬、葡萄糖代謝與脂質代謝。
 
最後，研究人員比較年輕與老年小鼠在這條訊號通路上的差異，結果發現，在老年小鼠體內，透過禁食或是以胃泌素刺激AgRP神經元對於肝細胞啟動自噬的影響大幅減弱，這也代表，禁食對於老年小鼠或許沒有此次研究所認為的益處。
 
參考資料：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.019
 
(編譯/李林璦)