《Science》子刊:鈣離子通道ORAI1 竟與口腔癌疼痛有關?!

撰文編輯 熊佳駒
日期2023-09-07
EnglishFrenchGermanItalianPortugueseRussianSpanish
(圖: Lacruz Lab/NYU)
近(5)日,紐約大學牙科學院(NYU College of Dentistry)博士後研究員Ga-Yeon Son和他的研究團隊發現,口腔癌細胞裡高度表現的鈣離子通道ORAI1會使癌細胞分泌過多的金屬蛋白酶MMP1,引起患者神經性疼痛,並導致癌症預後較差。該成果目前已發表在《Science Signaling》。

研究人員表示,口腔癌造成的疼痛和癌症進程相關,口腔癌細胞裡高度表現的鈣離子通道ORAI1會使鈣離子持續湧入細胞內,是調節疼痛的重要因子。RNA定序的分析結果顯示,ORAI1調控許多口腔癌生物標記,如金屬蛋白酶(MMPs)。

身為第一作者的紐約大學牙科學院分子病理學系博士後研究員Ga-Yeon Son說,他們的研究顯示ORAI1會促進口腔癌的腫瘤生長,並大量製造出分泌到胞外會增加神經對痛覺敏感性的分子。

另一位主要作者Rodrigo Lacruz教授表示,鈣離子通道對細胞的影響有好有壞,適量的鈣離子對細胞是不可或缺的,長時間、過量的鈣離子進入細胞則會造成反效果。

鈣離子通道和癌症進程的相關性早已被證實,卻鮮少有研究針對ORAI1在癌症疼痛上扮演的角色。

Son說,經ORAI1湧入的鈣離子會藉由活化轉錄因子調控基因表現,這已是普遍的認知。他們的研究將ORAI1調控基因表現的功能延伸到口腔癌引發的神經性疼痛上。

研究人員首先分析人體健康舌頭的組織和口腔癌腫瘤的切片樣本,他們發現製造ORAI1鈣離子通道的ORAI1基因只在腫瘤組織過度表現。接著研究ORAI1鈣離子通道在癌細胞裡的狀態,發現活化的ORAI1鈣離子通道促進大量鈣離子湧入癌細胞,結果造成鈣離子依賴性的金屬蛋白酶MMP1增加,並分泌到胞外。
 
MMP1屬於一種蛋白水解酶,會分解胞外基質(Extracellular Matrix, ECM),增強癌細胞對組織的侵略性,它的過度表現與癌症轉移和不好的預後都具有關聯性,包括口腔癌在內的多種癌症都富含MMP1。
 

ORAI1 新機制發現!不只預後較差 也和口腔癌疼痛相關


研究人員在動物實驗發現,將口腔癌裡的ORAI1基因移除改變了癌症的進程。Lacruz說,這些發現證實了ORAI1在口腔癌進程和疼痛中的重要性,但機制尚未明確,因此他們假設MMP1是疼痛的訊息傳遞者。

NYU疼痛研究中心的Rajesh Khanna和Yi Ye博士以及他們的團隊探討了MMP1在癌細胞組織液的表現量,觀察到缺乏ORAI1基因細胞的組織液含有較少的MMP1。他們再將三叉神經節和組織液的研究結果結合,發現相比於剔除了ORAI1基因、MMP1較少的組別,富含MMP1的組別會增強神經元的動作電位,這也是痛覺傳遞的必要訊號。Lacruz表示這個結果證實了MMP1會增加痛覺敏感性的假設。

MMP1也做為口腔癌裡的生物標記,長庚大學余兆松教授就曾於2016年發表一篇研究,藉由質譜儀快速偵測唾液裡的MMP1、KNG1、ANXA2、HSPA5等四個生物標記以診斷口腔癌,大大改善了口腔癌診斷上的精準度和便利性。接續著這項成果,余兆松教授團隊研發出ELISA檢測試劑等輕便套組,並技轉給世延生醫

目前已有幾個被美國食品藥物管理局(FDA)核准用來阻斷ORAI1鈣離子通道的藥物,但還未在口腔癌測試過。在未來的研究中,他們的團隊將注重在找尋可用於精準遞送ORAI阻斷藥物的奈米分子上,並在動物模型中測試能否防止口腔癌的進程和疼痛。

Son也說,他們的終極目標是鎖定在口腔癌裡的ORAI1通道,藉此預防或延遲口腔上皮不良增生進展成惡性腫瘤,同時減輕口腔癌對病患造成的疼痛負擔。

參考資料:https://www.genengnews.com/news/oral-cancer-growth-permitted-by-gatekeeper-of-calcium/
 
(編譯/熊佳駒)