基因療法批准再起爭議！日前(1日)，美國非營利組織臨床和經濟審查研究所(ICER)醫療長David Rind於指標性國際期刊《美國醫學會雜誌》(JAMA)發表文章，質疑美國食品藥物管理局(FDA)在去(2023)年6月同意以加速批准途徑，讓由Sarepta Therapeutics開發、在兩項臨床研究中皆未能達成主要療效指標的基因療法Elevidys，作為裘馨氏肌肉失養症(DMD)療法上市的決策。

Rind指出，Elevidys雖然在兩項DMD研究中未能達到主要療效試驗終點，卻還是在去年6月得到FDA的加速批准。當時FDA為了支持Elevidys用於DMD治療的加速批准決策，他們點出依據該療法在微抗肌萎縮蛋白(micro-dystrophin)之表現量，可以預期它將在4到5歲孩童身上帶來臨床效益。

DMD是一種由於負責編碼抗肌萎縮蛋白(dystrophin)的基因失去正常功能，所導致的神經肌肉罕見疾病，並造成患者的發育遲緩和肌肉無力。Elevidys的治療機制，則是將具有編碼抗肌萎縮蛋白功能的基因副本送進患者體內，以彌補患者的運動功能。

當時FDA表示，當他們在決定加速批准與否時，除了考慮與此療法相關的潛在風險，還有DMD迫切的未滿足需求，以及對孩童患者所造成的終生威脅與失能風險。

不過，因為Elevidys在臨床一期試驗中未能達成主要功效試驗終點，也就是展現出比安慰劑顯著更佳的功能性表現，因此Elevidys在當時能獲得加速批准，仍讓各界感到驚訝。

對於臨床試驗結果提出憂慮的人，其中也包含了FDA自己的審查者。他們在FDA顧問委員會召開會議前發表的簡報文件中指出，微抗肌萎縮蛋白僅能提供SRP-9001 (Elevidys獲加速批准前的計畫項目代號)所轉導進入細胞中轉基因產物表現的相關訊息，而不是在疾病途徑之中聚焦於生物標記(biomarker)之藥理學效果。

事實上，Elevidys在FDA顧問委員會投票結果中，也是以14名委員中8名同意險些通過加速批准。

另一方面，Sarepta想要Elevidys繼續留在市場上，還必須執行確認性臨床三期試驗研究，以審視這項基因療法的臨床效益。去年10月，Sarepta就宣布該療法在臨床三期試驗EMBARK中未能達成主要試驗終點，無法展現出相較於安慰劑更顯著的運動功能改善，但Sarepta仍稱該試驗結果展現出Elevidys在臨床上有意義效益的穩健證據(robust evidence)。

FDA在今年2月已經宣布受理Sarepta為Elevidys提交的生物製劑藥證申請(BLA)之功效性補充(efficacy supplement)，並預計在今年6月21日決定Elevidys是否可從加速批准轉變成一般性的完全批准(full approval)，並將適用對象擴展到更多的DMD患者。

此外，Rind也抨擊了Elevidys的價格。Sarepta將該藥定價訂為每劑310萬美元(約新台幣1億元)，成為全球最貴的藥品之一，Rind認為對於一個在兩項隨機試驗中都沒能達成主要試驗終點、顯然沒有療效的療法來說，定價實在太高。

基因療法由於具有一次性治癒的潛力，即使藥價高昂、或是可能產生不良反應，依然成為先天性遺傳疾病患者的希望，也成為FDA希望持續透過法規架構調整、讓患者有機會更早取得的新興療法。

事實上，截至2024年1月，全美最貴的10種藥物中，就有6種就屬於基因療法。目前最貴的基因療法，是在今年3月獲批，由Orchard Therapeutics所開發的Lenmeldy，用於異染性腦白質退化症(MLD)治療，要價425萬美元。

參考資料：
https://www.biospace.com/article/fda-s-accelerated-approval-of-sarepta-dmd-gene-therapy-comes-under-fire/

延伸閱讀： https://news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=66504

(編譯 / 吳培安)