美國時間11月6日，威爾康乃爾醫學院(Weill Cornell Medicine)黃曉峰博士與北京大學夏青醫師團隊共同研究，透過精確組合的遺傳因子，可將人類胃類器官(hGOs)在體內重編程成具功能性胃來源胰島素分泌細胞(GINS)。未來有望發作為自體細胞治療策略，減少第一型糖尿病(T1D)患者對供體胰島細胞及全身性免疫抑制的依賴。研究結果已發表在《Stem Cell Reports》。

第一型糖尿病源自於自體免疫系統破壞胰臟β細胞，使人體無法產出胰島素。目前標準的治療方法需終身仰賴胰島素注射，或透過仍在實驗階段的幹細胞衍生胰島移植，但兩者皆面臨免疫排斥與供體不足的問題。

先前已有研究證實，功能性胰島素分泌細胞可透過特定基因，在小鼠胃部誘導產生，形成胃來源胰島素分泌細胞，此次研究進一步延伸至人類模型。

研究團隊首先建立由人類胚胎幹細胞衍生的三維人類胃類器官。接著，導入一組可被多西環素(doxycycline)誘導表現的基因，使其表現胰臟重編程因子NEUROG3、PDX1和MAFA(合稱NPM)，並整合到AAVS1基因座當中，以在不干擾內源性重要基因的情況下啟動重編程。

研究團隊將這些hGOs移植至免疫缺失小鼠體內後，hGOs可存活長達6個月，並形成具上皮與間質層的胃組織結構。在啟動NPM基因開關後，移植的人類胃細胞開始表現胰島素及多種人類β細胞關鍵標誌，包括PCSK1、NKX2-2、PAX6與MAFB，其中MAFB為人類β細胞特有，而小鼠β細胞中缺乏。

此外，研究團隊發現，接受多西環素誘導NPM表現的小鼠，血糖可迅速恢復至接近正常範圍並穩定持續維持約6週長，且在血液中檢測到人類胰島素，證明這些胰島素確實是由改造的GINS細胞所產生；相較之下，對照組小鼠的血糖恢復較慢且幅度較小。

不過，研究團隊強調，這項技術距離臨床應用仍需更多驗證。這項研究目前只使用單一胚胎幹細胞株，誘導出的細胞尚未形成成熟的胰島樣結構；此外，移植小鼠中的長期高血糖狀態並不能為穩定維持，對療效性評估帶來一定限制。

這項研究首次展示在人類胃類器官中原位誘導GINS細胞的可行性，未來有望減少對供體胰島細胞及全身免疫抑制的依賴，開啟第一型糖尿病朝向功能性治癒的新方向。

資料來源：https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/stomach-organoids-reprogrammed-into-insulin-secreting-cells-offer-path-to-diabetes-therapy/

(編譯/實習記者 康育華)