美國時間12月10日，麻省總醫院暨布萊根婦女醫院(Mass General Brigham)與博德究所(Broad Institute)的研究團隊，透過秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans，C. elegans)的正向遺傳學(forward genetics)模型，從粒線體鐵硫簇生和的路徑中，找出可能影響弗里德希氏共濟失調(FA,又稱小腦脊隨萎縮症)的遺傳修飾因子FDX2與NFS1，並且調整粒線體中frataxin與FDX2的平衡，有望成為新的FA的治療方法。研究結果已發表在《Nature》。

FA是一種罕見的單基因(monogenic)粒線體疾病，致病原因是負責製造粒線體呼吸鏈介導電子傳遞功能的重要輔因子鐵硫簇(iron-sulfur clusters)的粒線體蛋白frataxin缺失，患者多半在5到15歲之間被診斷，通常可存活至30或40多歲。然而，目前並沒有被廣泛核准的治療方式，現有療法在所有案例中也未必有效。

先前研究指出，在低氧(hypoxic)條件下，人類細胞、線蟲與小鼠中，因frataxin缺失所引發的部分粒線體功能缺陷與病理表現可獲得緩解。 

研究人員首先製造出完全缺乏frataxin(frataxin-null)的秀麗隱桿線蟲，並將線蟲置於低氧環境中培養，使原本無法存活的線蟲得以存活，接著，研究人員在線蟲中引入隨機遺傳突變，並尋找那些在較高氧氣濃度下仍能成功生長的個體。

研究人員對這些高氧濃度仍存活的線蟲進行全基因定序，發現位於FDX2與NFS1的顯性作用(dominant-acting)錯義突變(missense mutations)，可救回完全缺乏frataxin的線蟲的生長與發育缺陷，讓線蟲「繞過(bypass)」對frataxin的依賴，產生必須的鐵硫簇。 

研究人員也透過體外生化測試，以及在人類細胞與小鼠中的實驗，確認這些突變確實具有相同效果。

除此之外，分析顯示FDX2過多會阻礙鐵硫簇的合成；相反地，引入新的基因突變或移除其中一份基因拷貝來降低FDX2，則能恢復鐵硫簇的產生。並且在FA小鼠模型中測試降低FDX2的表現，成功改善了小鼠的神經學症狀。

研究團隊指出，在不同情境下，健康細胞所需的frataxin與FDX2最佳平衡可能有所不同，因此仍需要更多研究來釐清如何調控人體內frataxin與FDX2的平衡。研究團隊未來將評估調整FDX2表現量作為FA治療是否安全且有效，並進一步推進到人體實驗。

資料來源：https://www.genengnews.com/topics/omics/mutations-in-mitochondrial-genes-ameliorate-pathology-in-friedreichs-ataxia-model/

(編譯/實習記者 康育華)