凌美秀畢業於臺灣國立清華大學數學系，之後取得加州大學伯克萊分校的統計學博士。2012年加入美國知名新藥開發公司Vertex，擔任生物統計部門主管，並負責囊性纖維化專營權負責人與C型肝炎特許經營的生物統計學負責人。

加入Vertex之前，凌美秀是諾華藥廠的全球專案主管，在藥物開發方面擁有超過20年經驗。她目前同時是玉山協會的董事會成員，並在2017年和2018年擔任全球玉山協會的執行委員會成員。

凌美秀長年擔任藥廠生物統計高階主管，深黯臨床設計，熟稔FDA法規。她堅信，只有成功的試驗設計以及生物統計才會有成功的臨床成果，這是各種新藥上市的真正背後推手。

凌美秀也即將於12月19-20日應臺北南港育成中心之邀，回臺授課分享如何掌握FDA最新的電子臨床數據規範及法規變革! 我們特別在此之前，訪問到了凌美秀，請她從藥廠擔任生物統計的多年經驗中，分享她所觀察到的許多心得。

 

一個新藥的誕生十分艱鉅。

2010年，《Nature Reviews Drug Discovery》曾做過統計，在新藥的研究與發掘階段，平均就需要花費大約6.7億美元，臨床前階段為1.5億美元，臨床試驗的I、II、III期總共需要大約8.9億美元的成本。

一個新藥開發，從頭到尾總花費約17.6億美元，但是，每100件新藥開發案僅有4件會成功。

整個開發過程中，最容易失敗的就是臨床試驗第Ⅱ期，在此階段中能夠成功進入臨床試驗第Ⅲ期的機率只有34%，投資成本太高，失敗率也高，這也是導致某些藥品價格居高不下的原因之一。

也因此，統計專家在藥品開發團隊中占有不可或缺的一席之地，當實驗室製造出非常有療效的藥品時，更是迫不及待地想邁入臨床試驗。這時，統計專家在其中就扮演了重要的角色，規劃設計一個良好的臨床試驗設計、風險評估與藥物安全性評估，可以提升成功率且加速臨床試驗，更可節省研發經費及時間，及早造福病患。

試驗設計決定誰是撐到最後的贏家

在大藥廠中擔任高階生物統計多年來的經驗，讓我只要看到藥品仿單就可以推測該藥品在試驗設計時統計上的考量，也能從新聞中推測製藥公司股價大跌或大漲的箇中原因，而這些，其實都與臨床試驗設計有密不可分的關係。

臨床試驗中的試驗設計有多重要呢？以兩家國際赫赫有名的大藥廠默克(Merck)與必治妥施貴寶(Bristol-Myers Squibb, BMS)為例，兩家同為PD-1抑制劑、在免疫療法上相互競爭廝殺。

今年第二季，默克的Keytruda銷售完勝施貴寶的Opdivo，也是從2015年以來第一次追上。

施貴寶的Opdivo今年第二季銷售金額為16.2億美元，比去年同期成長36 %，而默克的Keytruda則銷售16.6億美元，比去年同期成長高達89 %。

為何後來居上？起因可能由於施貴寶的Opdivo在肺癌臨床試驗上的失敗，但默克將Keytruda搭配化療合併治療，成功地取得小細胞肺癌第一線治療的入場券。

Opdivo與Keytruda都已被核准用於治療非小細胞末期肺癌的二線療法用藥，但用於第一線治療的商機更為廣大，但是，施貴寶在設計該臨床試驗上失利，最終導致落敗。

其實，這兩種藥物均是針對會分泌PD-1的癌細胞進行抑制，理論上對於體內有高含量PD-1的病較有效果，施貴寶的臨床試驗設計宣稱其對所有的肺癌病患都有效果，醫師在使用前不需先檢驗病人體內的PD-1含量，因此Opdivo在前期成為醫師開立首選，也讓Opdivo在前期的銷售量遠大於默克的Keytruda。

但是，大量且沒有篩選的受試者最後也成了Opdivo的致命傷。

而默克的Keytruda則是合併化療藥物Pemetrexed與鉑類藥物，結果顯示能顯著延長患者整體壽命，療效顯著且適用於沒有EGFR或ALK基因突變的患者，於今年8月底獲得FDA藥證，良好的試驗設計讓默克成為撐到最後的贏家。

試驗設計充滿了挑戰與技巧

孤兒藥是指開發給病患人口小於20萬人的藥物，一般人會認為，孤兒藥的患者數少、市場小，應該利潤很低。但知名的市場調查機構Evaluate Pharma預測，2020年整個國際孤兒藥市場將會達到1,760億美元的營業額，成長性是一般藥物的兩倍。

為鼓勵藥廠開發孤兒藥，美國對於開發者在財務上有多項優惠，在美國，孤兒藥上市後將給予七年獨賣期(Market Exclusivity)的保障，並可獲得減稅與研發補助。

而現今許多藥廠奉行精準醫療的精神，針對有特定標的的病患進行藥物開發，市場細分之下，很容易符合病患數小於20萬人的規則。

但由試驗設計的角度來看，孤兒藥的臨床試驗設計反而需要特殊的考量，像是進行隨機設計時，統計上需要的病患可能比世界上所有的病患加起來都還要多。

這時候，就必須與FDA或EMA進行溝通，畢竟FDA與EMA還是會希望有效的藥能盡快上市，但要如何讓監管單位知道藥品的效果與安全性，就需要有很多的前期研究去說服監管單位，試驗設計上也必須詳細說明對照組的編制，受試者的需求等等，因此，不論是溝通或是試驗上的規劃都充滿了技巧。

臺灣藥廠普遍較小，從藥的發明到上市，資金需求是很大量的，臺灣不一定能夠一路從研發做到上市。

但小藥廠也有小藥廠的作法，如在前期可做一些小型的動物或細胞實驗，大致上有概念就可以尋求創投或是技轉，不用考慮第三期臨床試驗，或也可以將試驗設計成多種適應症，就能在技轉時賣出較好的價錢。因此，其試驗設計也會與一般試驗設計有所不同。

成功的藥物上市 背後的無名英雄

藥品開發是一個團隊合作的成果，每位成員具備良好的溝通能力與團隊合作精神絕對能使藥品開發加速前進。當然，專業知識是基本配備，倘若無法清楚明瞭的表達想法讓他人瞭解，團隊便難以合作。

統計專家不僅要設計適合的臨床試驗，並且要與團隊溝通一同評估風險與效益來共同選擇方案。

此外，做為一個領導者時，並不能有太多「自我」，要認真對待團隊，而不是將自己擺在首位，觀察團隊成員的潛力，將每個人放在最適當的位子上，就會成為最成功的團隊。



>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 58    (採訪編輯整理/李林璦)