現職高醫大研發處研發長、從事抗體研發30年的鄭添祿，手握抗聚乙二醇(Anti-PEG)抗體、抗體鎖、雙功能標靶藥物三項「神器」，至今入袋上億元技轉金，也帶領學生參戰創新創業競賽屢創佳績、拿下約20座獎項。2020年底，他成立了天碩生技（現更名為碩準生技），不僅要將創新精神傳授給學生，也要將抗體鎖技術發揚光大。

撰文、攝影 / 吳培安

如何加速將轉譯醫學研究成果落實在產業應用中，成為近年來臺灣生技醫藥產業發展的重要課題；做為學術研究成果的產地，全臺灣各大專院校的生醫/生技科系亦隨之起風，掀起創新創業的浪潮。

位在南臺灣的高雄醫學大學，十幾年來推動創新創業，力道也不輸給北部。而在高醫大產學研發扮演掌舵手、現任研究發展處研發長的鄭添祿，正是一名將轉譯醫學研究成果產業化，同時帶頭衝鋒、提攜後進投身產學鏈結的資深教師。

有著與南臺灣陽光相襯的膚色、富有親和力的鄭添祿，除了教育和研究工作，自稱平日也喜歡看漫畫、打球、下棋、麻將、釣魚和品酒。不過，在轉譯醫學成果上，他可說是不折不扣的狠角色。

鄭添祿從事抗體研發30年、投身逾百項抗體研究主題，最為人津津樂道的，不僅是實驗室年年獲得國家千萬以上經費補助，其在專利授權金上更是戰功顯赫，至今入袋的技轉金上看數億新台幣。

鄭添祿實驗室團隊也積極參與海外生技展會，將「祿」字招牌帶到海外，吸引國際目光。本圖攝於2019年10月日本生物科技展(BioJapan)。(攝影/巫芝岳)

Anti-PEG買家遍及各大藥廠 

博班技轉金百萬入袋

鄭添祿的產學職涯之路，和別人走得很不一樣。約莫30年前，鄭添祿自高雄醫學院醫學技術學系畢業，當時他的同儕都去當醫檢師或是考後醫，但對抗體研發有濃厚興趣、希望能用抗體開發出檢驗試劑的他，毅然決然進入國防醫學院攻讀碩博士學位，師承首位將抗體融合瘤技術帶回臺灣的葉明陽教授。

在博士班期間，鄭添祿和葉明陽當時的博士後研究員(現為中央研究院生醫所特聘研究員)的羅傅倫(Steve R. Roffler)，鑽研抗體及其相關的基因工程，並開發出一種抗聚乙二醇(anti-PEG)抗體。

「聚乙二醇(PEG)是一種具有廣泛用途的聚分子，像是保養品、藥膏、藥物賦形劑都有它的蹤跡。在藥物開發上，無論是大分子或是小分子藥物，都可以藉由聚乙二醇修飾，讓藥物變成長效型，例如干擾素或紅血球生成素都已經使用PEG修飾，減少投藥的頻率。」鄭添祿說。

正因為PEG的用途甚廣，因此，相關的抗體市場也很大，一年有超過 600 億美金的市場。透過Anti-PEG抗體，可以定性定量所有聚乙二醇修飾過的物質，除了有利於藥動學研究、了解所開發藥物在生物體內的分布，也可以用在藥物檢驗上。目前，鄭添祿團隊開發出十幾種Anti-PEG抗體，至今已技轉超過500次、全世界百大藥廠幾乎都買過，20年累積下來技轉金已突破兩億。

「當時我跟老闆分技轉金，好像多了一份薪水，一年下來可以分到將近150萬元。」他笑說，「可惜當時跟老闆沒有想到出去開公司，否則可能就是全球第一家做抗PEG抗體的公司了！」

「抗體鎖」解決副作用 

靈感來自《火影忍者》！

取得博士學位後，鄭添祿在2001年8月，順利在高醫大擔任助理教授，當時他的研究主題是專一性分子造影探針的研發。不過，雖然登上了《Journal of Nuclear Medicine》、《Radiology》等該領域知名期刊，但正因為專一性太高了，有興趣合作的業者評估後認為市場太小，合作開發的意願並不高。

五年後，全球吹起抗體藥物狂熱，已經累積十幾年抗體經驗的他決定轉向，鎖定了全世界抗體藥物尚待解決的副作用問題，並聚焦在自體免疫疾病的抗體上，例如類風溼關節炎、克隆氏症等。

「如果抗體在進入生物體後、就把抗原都抓光，可能反而會產生副作用。」鄭添祿舉例，治療類風濕性關節炎治療相關的全球熱銷藥Remicade，因為其作用對象TNF5α是免疫系統中重要的發炎因子，因此，造成免疫力下降的副作用，2018年就失去高達13億美元的銷售額！

此外，也有些藥物臨床試驗失敗的原因，是因為副作用過強，例如治療慢性血癌的Anti-CD28抗體，就可能會因為造成免疫風暴、甚至致死，目前已累積多達123種抗體株失敗。

「因此，最好可以開發出一種『抗體鎖』增加抗體的選擇性、降低副作用，讓抗體只在需要治療的部位發揮作用。如此一來，將能為抗體藥的產業應用帶來復活、增值、甚至新生的產業應用。」

然而，抗體鎖的研發並不順遂。直到某次鄭添祿翻閱日本漫畫《火影忍者》，看到書中角色被形似英文字母「H」的巨大柵欄箝制住的畫面，就讓他聯想到：能不能利用抗體結構上的絞鏈區(Hinge)做成抗體鎖？沒想到一試就成功了！

應用超過10種已上市抗體藥 

10年技轉金約5.52億新臺幣 

「透過基因工程，我們把抗體的絞鏈區移到抗體的頭部，當成抗體鎖。它上頭有蛋白酶切位，對應著疾病區域過度表現的蛋白酶。因此，當抗體移動到疾病的地方時就會活化。」鄭添祿說。

因為抗體鎖能夠針對不同的疾病蛋白酶來開鎖，所以每種抗體鎖都可以申請一項專利，目前已經成功用於超過10種已上市的抗體藥。鄭添祿透露，其抗體鎖技術已經和台灣醣聯生技醫藥公司合作開發，幫助他們降低藥物的副作用。

國外合作方面，2014年底這項技術技轉給美國上市公司，並簽下10年技轉金、共1,780萬美元(新臺幣約5.52億)，目前技轉合約已進行到第四年，開始進行多重轉授權(Sublicense)給全球各大藥廠，應用於改善現有抗體藥物的選擇性，預計將有百億美元以上的商機。

除了自體免疫疾病，鄭添祿最近也著手開發免疫檢查點藥物(Immuno-Checkpoint Drugs)，鎖定的首要目標是因為副作用過強而臨床開發失敗的藥物項目；次要的目標則是專利過期的藥物，藉由加上抗體鎖，幫助對原藥物會有嚴重副作用的病人得以使用。

雙功能抗體 助腫瘤標靶奈米藥物開發

除了Anti-PEG抗體和抗體鎖，鄭添祿實驗室第三有「錢」景的技術，是利用人類化雙功能抗體改變聚乙二醇-奈米分子的專一性，幫助開發腫瘤標靶新藥。

鄭添祿表示，甲氧基聚乙二醇(mPEG)修飾的奈米藥物(稱為mPEG-NPs)，例如微脂體(Liposomes)、微胞(Micelle)被認為是未來的第三代新藥，如果能利用化學方式，將抗體修飾於PEG-NPs，將能夠增進其標靶專一性。

不過，化學修飾法經常會造成修飾上抗體的PEG-NPs產生異質性，例如抗體修飾數目、方向不一等問題產生，限制了其臨床應用性。因此，鄭添祿與研究團隊研發出能將anti-HER2/EGFR scFv抗體，結合在人源化anti-mPEG Fab抗體C端、建構成雙功能抗體的技術。

鄭添祿表示，這種雙功能抗體的anti-mPEG端，能夠以非共價鍵結合各種mPEG-NPs的甲氧基末端，以克服化學修飾的異質性問題，並同時提供mPEG-NPs 獲得結合HER2/EGFR 的專一性，以追蹤HER2或EGFR過度表現腫瘤細胞，進而提升臨床上各種mPEG-NPs腫瘤新藥的開發。

不過，這項技術雖然已獲得台灣微脂體等公司的興趣，但現階段在活體中有相當比率的雙功能抗體會脫落的問題尚待克服，因此，正朝著增加親和力的方向改善。

鄭添祿表示，其開發的萬能抗體鎖技術，可增加抗體對疾病區域之選擇性，並降低全身性副作用。（圖/鄭添祿實驗室提供）

「祿」家軍打遍創業賽戰場 

斬獲20創新創業獎項

回想自己30年一路走來，鄭添祿表示，雖然從博士班期間就一直技轉，但當年博士班的養成過程中，其實幾乎沒機會接觸到專利、技轉、創業的知識，他也是在技轉過程中不斷學習。

在高醫大期間，鄭添祿陸續擔任了創新生物醫學育成中心經理、生命科學院研發組組長、產學推動中心主任、產學營運處產學處長等職位，期待藉由自身的技轉經驗，推動校內產學鏈結的發展。

他首先在高醫大開設了週六創業課程，將北部的創新創業業師資源引到高醫大，後來又將這套制度擴及到全校的碩博班，希望新一代的碩博士人才在就學過程中，就能接觸到專利技轉創業的跨域知識。

鄭添祿表示，高醫大在產學應用的觀念推行已經行之有年，因此，很多新創比賽高醫都不缺席；近年，高醫大更透過和醫療體系結合、挖掘出臨床上尚未被滿足的需求，還舉辦工作坊，訓練了近100位醫學院有撰寫專利能力的學生。

「我也要求我的學生要去上專利、創業課程，鼓勵他們出去參加創業競賽，讓他們在推廣實驗室研發成果的同時也跟著成長。」鄭添祿說。

從2008年到2019年期間，他帶領學生團隊成為國內創業競賽的常勝軍，得到20個獎項，項目涵蓋：國家新創獎、校園創業競賽、創新創業激勵計畫(FITI)等；甚至積極參加美、日本生物科技展(BIO)，將「祿」字招牌帶到海外，吸引國際目光。

2020年11月，鄭添祿實驗室的2位博士後研究員成立了「天碩生技有限公司」，以抗體鎖技術為基礎、主打藥品接棒開發策略，預計近期將展開募資。

天碩生技預期透過兩大策略，開發藥物合作關係。其中一種，是主動推廣給持有暢銷卻副作用大、或是副作用過高而下架的抗體藥公司，共同開發Biobetter。（註：天碩生技已更名為碩準生技）

或是與國內中小企業共同開發客製化新藥，以收取授權金與權利金的方式合作，以減少臨床後期研發費用重擔。

期許將更多學研成果

帶向產業

鄭添祿表示，雖然實驗室的研究主題超過100個，但主要研究領域相當明確，除了先前所說的Anti-PEG抗體、抗體鎖、修飾聚乙二醇奈米標靶藥物之外，還有電腦結構輔助抗體人類化研究、全人化抗體藥開發、功能性分子造影等主題。

「許多子題目，其實只是大樹的分支而已。如果一輩子只夠我做20個大題目，那我一定要好好選，不但不做Me Too，要開發技術就要贏過Top 1，不然就是浪費時間。」

為此，鄭添祿的實驗室會開讀書會，並用兩、三個禮拜的時間做專利分析，看看點子是不是創新、能解決什麼問題，也透過專利檢索的技能，分析出潛在對手、他們做到什麼程度，「誠實評估自己後，如果很有機會，我們才會去做。」

鄭添祿說，「我的思維也從要發表《Nature》、《Science》論文，慢慢轉變成『我的研究發明有一天一定要上臨床！』。」

「對老師來說，國內無論是申請計畫或是找工作，仍然以學術發表為主，所以很多研究成果都沒有進一步產業化；純學界的老師和產業接觸，其實也很困難。」

「所以，比起改變現在的老師，我更希望以後的學生能懂得專利、技轉、創業，至少要有跨領域思維。在未來人才的培育過程中加入這些觀念，慢慢改變產學之間的隔閡。」鄭添祿期許。

Profile：鄭添祿

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 82

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