NIH每年400萬美元補助 「彎道超車」創液態活檢新局

UCLA奈米醫學家曾憲榮: 創業才是一流學者!

撰文記者 吳培安
日期2023-02-28
(攝影/吳培安)

從所謂土博士到美國UCLA終身教授,曾憲榮如今成為系上NIH經費拿最多、成功開發胞外囊泡癌症早期篩檢的明星創業科學家,其學術職涯從化學跨醫學「彎道超車」之路,使曾憲榮成了美西知名華人學者,也成為許多在美年輕學者的模範。曾憲榮師承諾貝爾獎得主Fraser Stoddart和UCLA創業學者Michael Phelps,努力不懈的他,更不忘感恩臺大化學系教授陸天堯的啟蒙,且認為自己總是在最需要貴人的時刻,能遇見恩師。

撰文/吳培安


打開學術文獻搜尋引擎Google Scholar、鍵入曾憲榮的英文名字,便能發現他發表的論文引用次數近1.8萬次,指標h-index達66,發表的152篇同儕審閱學術期刊文章之中,獲引用超過10次的論文有142篇,是臺灣旅美生技學者中的知名人物。

曾憲榮所發明的奈米魔鬼氈(NanoVelcro Chip),透過高效率抓取血液中的細胞,成為癌症早期診斷的利器,甚至被美國衛生研究院(NIH)選為2015年度突破性科學(Scientific Breakthrough of the Year)。

曾憲榮也用其團隊開發的奈米結構材料和微流體平台技術,前後創辦了5家公司,從早期的循環腫瘤細胞(CTC),到近年熱議的胞外囊泡(EV),一路見證了癌症液態活檢(Liquid Biopsy)技術的近代發展史。

曾憲榮其實一開始並非主修生醫,而是一名有機化學研究者,他出身屏東鄉下、聯考英文甚至曾經只拿19分,但獲得臺灣大學化學博士學位,又到美國加州大學洛杉磯分校(UCLA)醫學院藥理系取得終身教授職。

曾憲榮從化學轉跨醫學,經歷多次轉折,才走到今天的位置。不禁讓外界好奇,他究竟經歷了什麼事?怎麼做到?

曾憲榮(左二)於臺大化學系博士班畢業時,與雙親(左一、右二)及指導教授陸天堯(右一)合影留念。(圖/曾憲榮提供)

 

第一號恩師.臺大化學系陸天堯:嚴格但不設限

在鏡頭前一板一眼、甚至顯得嚴肅的曾憲榮,先是感激的說,「因為他在人生中重要的轉捩點,都遇見了最需要的貴人,才有了今天的他。」
 
但談起自己時,卻有一股獨到的幽默感。「其實從年輕的時候就一直很樂觀,讓我一直是個『打不死的小強』。」
 
甚至還有點狂傲,「媒體寫我以前聯考英文考很爛,但在大學新生入學第一天,我還是跟大家說:『我做實驗很厲害,大家有問題都可以問我』。」曾憲榮也立馬變成全班焦點。
 
大學時期的曾憲榮,曾加入東海大學前副校長林振東的有機化學實驗室;畢業後,他先加入中研院化學研究所前所長周大紓實驗室,而後加入臺大化學系陸天堯教授的實驗室攻讀博士學位。
 
「陸老師在系上是出了名的嚴格,但他卻告訴當時還是一個博士生的我:『你以後會比我厲害』,這份肯定改變了我的人生。」
 
「陸老師是我心目中的第一號人物。他對學生很有信心、不會認為學生一定無法超越他,我覺得有這樣的想法和格局,才有辦法訓練出真正的高手。」曾憲榮說。
 
於是在獲得博士學位、服完兩年兵役後,曾憲榮在2000年又回到陸天堯實驗室當博士後,當時陸天堯便鼓勵他出國發展、揮灑實力。因緣際會下,曾憲榮赴美加入UCLA知名化學家Fraser Stoddart實驗室,開始展開他學術生涯中最關鍵的篇章。

曾憲榮表示,在Stoddart實驗室做研究,讓他深刻地體會到什麼是做學術的紀律,而他用生命做科學的態度也讓曾憲榮相當感動。(圖/曾憲榮提供)


師承諾獎得主Fraser Stoddart 獻身於科學令人動容

Fraser Stoddart致力研究奈米級分子機械(Molecular Machine)的設計及合成,將多種輪烷當成工具箱,做出分子電梯、分子肌肉纖維等驚人的微小機械,開啟了化學合成新的可能性,也在2016年獲頒諾貝爾化學獎。

「能在諾貝爾獎得主的實驗室中做研究,是許多科學家夢寐以求的機會。」曾憲榮回憶,Stoddart的實驗室與其說是實驗室,更像一個由榮譽感彼此相連的家庭,讓他深刻地體會到什麼是做學術的紀律(Discipline)。

身為大家長的Stoddart每天都最早進實驗室,但即使事務再多,他也總是如同老僧入定、沉穩如山;師母則是他的秘書,且同時是一名擁有博士學位的科學家。

師承Stoddart門下期間,最令曾憲榮印象深刻的,是他在博士後的最後一年、正準備論文草稿時,師母卻罹患轉移性乳癌末期正在和死神拔河。於是,同時需要照顧妻子的Stoddart邀請曾憲榮到他們的宅邸寫稿,這使得他得以極近的距離,見識了頂尖學者近乎獻身的學術之道。

「那個場景現在回想起來,依然歷歷在目。在那個擺設簡單的主臥室裡,師母坐在床上,我和老闆(Stoddart)則各自坐在床旁的書桌前,我把初稿寫好交給老闆,他會一字一句地把整篇謄一遍又重寫,我再把他的修正內容打進電腦、列印出來,師母會再用鉛筆仔細的校正。」

「他們用生命在做科學,那種熱情和嚴謹態度,是會讓人招架不住的。」被這樣的科學家教過,讓曾憲榮對科學的態度抱持「絕對嚴謹」的信念,「而當你得到認可、加入那個circle之中,你也會萌生歸屬感。」他說。

曾憲榮也不負Stoddart的期待,不僅發表了非常多篇文章,還得到這年UCLA校長研究獎,該獎項是從900名博士後之中選出最優秀的6名。

在從Stoddart實驗室畢業的時候,Stoddart送給曾憲榮一句話――「Surround Yourself with Good People。」

「和什麼樣的人交往,你就會變成什麼樣的人。」曾憲榮說。

曾憲榮與博士後指導教授2016年諾貝爾化學獎得主Fraser Stoddart合影。(圖/曾憲榮提供)


獲PET發明人Michael Phelps賞識 搭上奈米醫學起飛

2003年起,曾憲榮正式成為UCLA藥理系助理教授,這也是曾憲榮從有機化學跨入生醫領域的轉捩點。

之所以能轉換跑道,原來是因為剛好遇到美國NIH想要為癌症醫療發展奈米醫學(Nanomedicine),透過旗下國家癌症研究所(National Cancer Institute)發出英雄帖,醫藥領域卻沒有懂得奈米科技的人才,因此,將目光轉向工程領域、尋找願意跨領域的研究者,也讓曾憲榮學術職涯自此「彎道超車」。

曾憲榮也因此遇上他學術人生的第三個貴人―― UCLA藥理系主任Michael Phelps,也是正子顯像(Positron Emission Tomography, PET)技術的發明人,堪稱當代分子醫學領域的第一把交椅。

Michael Phelps發明的不只是PET所需的儀器,還開發出作為分子探針的「氟化脫氧葡萄糖」,以及製造探針的核子反應爐。他將三種技術整合在一起,創辦了CTI Molecular Imaging公司,最後以12億美元的價格出售給西門子醫療(Siemens Healthcare),長遠的影響了往後至今的腫瘤學臨床醫學診斷。

「Phelps的領導風格很特別,他是一個非常有個人魅力的領導者,實力極強、講話卻很隨興,長袖善舞、交友廣闊,有種愛爾蘭黑手黨(Irish Mafia)的感覺,所以你也必須不辜負他的期待。」曾憲榮笑說。

Phelps「指名」要曾憲榮加入UCLA分子藥理系,而在加入UCLA醫學院藥理系後,曾憲榮確實經歷了一段跨領域的陣痛期,不但要修放射學、核子醫學等醫學系課程,了解臨床實務流程、跟住院醫師一起看片子,還抱著人體解剖學課本狂K猛讀了兩年,「當時家裡才買了新電視,但從此再也沒空開電視。」

曾憲榮分享,「雖然Phelps很忙,但他還是每週會固定撥兩個小時給我,分享他在UCLA教職、做學術研究、一直到學術創業(Academic Entrepreneurship)的經驗。在那個時候,他也已經意識到,未來分子化學將會為醫療帶來革命。回頭看來,他的預言真的是對的。」

當曾憲榮終於一步步跨越障礙、真正在生醫領域腳踏實地後,某次他自告奮勇,替Phelps去一場不克出席的演講,「當時他看著我的眼睛,告訴我:You have royalty in me, and I have royalty in you.」聽見這句話,讓曾憲榮覺得這些年為了跨領域付出的努力都值得了。

作為一名跨領域學者,曾憲榮也在2009年,拿到第一份NIH研究計畫。他笑說,雖然比一般同儕晚了6年,但他和團隊後來居上、且動能非常強,2022年手上就有14個NIH計畫,其中還有5個是R01研究計畫,每年為實驗室帶進400萬美元的研究資金,也是UCLA藥理系的TOP 1、醫學院的TOP 15。

「一個R01計畫每年約提供80萬美元的資金,可以養一個研究團隊,但現在我們有5個R01,可以支持一個超級團隊(Super Group)。一開始,我們寫一份計畫申請要花6個月,在累積經驗之後,現在實驗室裡已經建立快速撰寫計畫申請的流水線(Streamline),一份計畫在1個月內就能完成,命中率還很高。」曾憲榮說。

曾憲榮團隊如今已是UCLA藥理系研究經費TOP1、撰寫研究計畫得心應手的超級團隊。圖為曾憲榮實驗室合影。(圖/曾憲榮提供)


燃起創業魂連創5家公司  癌症CTC早期檢測先鋒

除了帶領曾憲榮跨向生醫領域,Michael Phelps也是啟發他創業職志的重要導師。

「Phelps告訴我,商業的轉化才是評估一名學者是否成功的王道。在UCLA,你如果沒有創辦公司,那就只是二流學者。」

「重點不在於你發了幾篇《Science》、《Nature》,而是你有幾個發明能真正在商業上運轉、服務患者?這讓當時秉持著正經學術思想的我有很大的啟發。」曾憲榮說。

於是,曾憲榮以其在奈米結構工程及微流道平台的研究成果,先後創辦了五家公司,分別是2008年的Cellfluidics、2010年的CytoLumina Technologies、2013年的FetoLumina Technologies、2017年的Pulsar Therapeutics,以及剛在2021年成立的Eximius Diagnostics。

在學術上,曾憲榮最備受肯定的成就,是發明了奈米魔鬼氈。該技術利用細胞本身表面帶有微絨毛(Microvilli)的特性,打造出髮絲狀的奈米工程介面、增加與癌細胞接觸的表面積,能將血液中流動的細胞黏住,在捕捉循環腫瘤細胞上有很好的表現。

「我們用奈米魔鬼氈在幾年內發表了40多篇論文,還登上了《Nature Medicine》的亮點技術,合作對象也涵蓋了從華大基因、輝瑞藥廠、華盛頓大學聖路易分校(Washington University in St. Louis)、中國的中山大學、復旦大學附屬腫瘤醫院等。」
 

「奈米魔鬼氈」技術轉戰孕婦植入式胎盤登上《Nature Communication》 

不過,從2005年起就開始投入CTC液態活檢開發,曾憲榮卻坦言CTC技術雖然亮眼,商業模式卻難產。

「美國已經發展CTC快20年,但到現在還沒有一個成功的商業模式出現,要不現金流短缺,不然就是無法營利,找不到成功的商業模式,九成的公司都倒閉了。」曾憲榮說。

他指出,CTC有幾個先天上的問題。首先是血液中的CTC數量相當少;再來是檢體運送過程中細胞會破掉、影響最終檢查結果;第三是除非在取樣當下現地檢驗,否則低溫運輸成本很高,很難普及化。

有鑑於CTC發展的困難,曾憲榮在2017年決定將奈米魔鬼氈技術,從癌症篩檢轉移到非侵入式的孕婦健檢,透過血液篩檢孕婦罹患植入式胎盤(Placenta Invasion into Myometrium)的風險。

所謂的植入式胎盤,是指孕婦的胎盤在子宮黏膜上過度生長、甚至穿透肌肉層,導致孕婦分娩時大出血,因此,需要提早發現的方法,以避免孕婦在生產過程中失血過多死亡。

「我們同樣用奈米魔鬼氈技術的原理,檢驗血液中是否有游離的滋胚層細胞團(Trophoblast Cell Clusters)。有趣的是,這項開發計畫一開始是有婦產科醫師看到我們在CTC上的研究而想到的應用方式。聯繫當天,我們就約喝咖啡、討論實驗架構,隔天就把實驗做出來,沒想到真的行得通!」曾憲榮說。

「多虧了UCLA有讓科學家和醫師的合作得以快速實現的轉譯醫學環境,能夠如此快速地激盪出火花、讓我們的技術來回答好的醫學問題。」他同時表示。

其後,他們透過美國、中國的醫院合作,以168名受試者的雙盲臨床試驗,招募了植入式胎盤、前置胎盤(植入式胎盤的高風險族群)、孕婦和一般人做驗證。結果發現,若和超音波結合,其預測能力可高達0.98係數,文章並登上《Nature Communication》。
 

「EV Click Chips」衍生新創Eximius 肝癌早期篩檢qPCR新契機

至於在原本的癌症液態活檢上,曾憲榮團隊從2015年開始,就將目光轉向胞外囊泡,開發一種稱為「EV Click Chips」的技術。透過提取肝癌細胞分泌的EV,進而分析EV中的肝癌分子標記,是一種快速、有效的血液檢驗新技術。

曾憲榮表示,這種由活細胞釋放的雙層脂質構造,有望避開血液保存和細胞型態保留的挑戰。以肝細胞癌(HCC)為例,只需要抽取少量周邊血,用簡單的儀器就能完成處理;此外,肝癌這類的癌症在早期階段就會釋放數百顆奈米大小的EV到血液中,因此,能在早期就偵測到腫瘤的存在。

曾憲榮說明:「我們引入一種非常強力的純化方法,在奈米晶片或磁珠上,加上2022年諾貝爾化學獎得主的『點擊化學』(Click Chemistry)技術,能有效率地抓取腫瘤EV,再加上多體學的標誌(蛋白質或RNA),及結合聚合酶連鎖反應(PCR)定量分析,把PCR機器變成腫瘤檢測平台,整個操作流程只需要四個步驟、2個小時結果就能出爐。」

曾憲榮最新成立的檢測公司Eximius,已經針對肝癌,與UCLA及西達賽奈醫學中心(Cedars-Sinai Medical Center)合作,招募肝癌、肝硬化(肝癌高危險群)患者進行臨床二期試驗。結果顯示只需抽少於1毫升的血液、測三種癌症生物標誌,預測力可高達0.95係數,並在2022年發表在《Hepatology》。

曾憲榮表示,全球肝癌非侵入式實驗室檢測市場現已達到15億美元,期待透過這項檢測技術,幫助患者更早期發現肝癌、更早接受有效治療。

他也強調,相較於主要競爭對手――次世代定序(NGS),這種檢測方法所需的時間更短、試劑種類更少、成本更低,更能為全球COVID-19疫情後閒置的qPCR機器,帶來新的檢測契機。

曾憲榮從2022年起擔任工研院進階研發顧問委員會成員。圖為曾憲榮於2022年12月於工研院光復院區演講。(攝影/吳培安)


土博士的勵志轉身記:貴人相遇+自信實力

有人說,華人在美國學術圈要付出三倍的努力才可能與美國人平起平坐,臺灣「土博士」面臨的挑戰其實不少。

雖然有著一連串與貴人相遇的「強運」,但曾憲榮憑藉著自身的實力,抓緊每一次契機。即使大學聯考滑鐵盧,曾憲榮也用30年的人生,證明當年在同儕面前發下的豪語,並非狂言;更可貴的是,他對學術研究的熱情迄今也不減分毫。

身為連續創業家的他,也從2022年起,開始擔任工研院進階研發顧問委員會成員。曾憲榮透過多次演講中,將自身的經驗分享給臺美的生技學子;並在美國為臺灣醫學生開設轉譯癌症醫學學程及計畫,不吝惜和年輕生醫學者分享他申請計畫的訣竅心法。

曾憲榮始終不忘恩師的栽培, 「三個老闆都給了我不同的養分,啟發我對自己的期待,也讓我不輕言放棄。我想,雖然很難真正達到他們的境界,但我相信再過20年,等到我70歲時,也會有自己的一套!」曾憲榮說。

Profile:曾憲榮

現職
•    美國加州大學洛杉磯分校(UCLA)醫學院藥理系終身教授
經歷 •    UCLA David Geffen醫學院藥理系教授(2013迄今)
•    UCLA David Geffen醫學院藥理系終身副教授(2009~2013)
•    UCLA David Geffen醫學院藥理系助理教授(2003~2009)
•    UCLA化學及生化系博士後研究員(2000~2003) 
學歷 •    臺灣大學有機化學 博士(1993~1998)
•    東海大學化學系 學士(1989~1993)

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 103